Инсектициды
Содержание
Пестициды
Пестициды — это целая группа веществ, в которую входят инсектициды, родентициды, фунгициды, гербициды и фумиганты. Пестициды играют важную роль в сельском хозяйстве, других отраслях экономики и медицине. Они позволяют увеличить урожай, снизить трудовые затраты на производство пищевых продуктов и уменьшить распространенность таких заболеваний, как малярия, желтая лихорадка и бубонная чума.
После окончания Второй мировой войны использование пестицидов значительно возросло. Однако в сельском хозяйстве оно в течение последних 15 лет оставалось неизменным, а сейчас в связи с широким внедрением генетически модифицированных культур стало снижаться . В США ежегодно продается более 0,5 млн тонн, а во всем мире — около 2,3 млн тонн пестицидов.
Поскольку пестициды служат для уничтожения тех или иных живых организмов, в идеале они должны обладать строго избирательной токсичностью. Однако на самом деле все они оказываются токсичными и для человека.
Инсектициды
Хотя главный потребитель инсектицидов — сельское хозяйство, они активно используются и на других производствах, а также в быту для обработки помещений и прилегающих к ним территорий. Небольшое количество инсектицидов часто остается на продуктах и вместе с пищей попадает в организм. Нередки случаи острого отравления пищевыми продуктами, обработанными во время их хранения или транспортировки высокими дозами инсектицидов. Использование инсектицидов дома и в саду бывает причиной случайного отравления у детей. Хлорорганические инсектициды включают хлорзамещенные производные этана (самый известный — ДДТ), циклодиены (хлордан, альдрин, диэльдрин, гептахлор и эндрин), гексахлорциклогексан (линдан), токсафен, мирекс, кепон и другие углеводороды. С середины 1940-х до середины 1960-х гг. эти инсектициды широко использовали в сельском хозяйстве и для борьбы с гмалярией.
ДДТ
ДДТ, называемый также хлорфенотаном, известен более других хлорзамещенных производных этана. До введения во многих странах ограничений на применение ДДТ он был самым популярным, дешевым и эффективным синтетическим инсектицидом. Его широкое использование началось с середины 1940-х гг.
ДДТ хорошо растворяется в жирах и почти не растворяется в воде. В виде сухого порошка или водной суспензии ДДТ всасывается медленно, а в виде масляного раствора, раствора в жире или органическом растворителе — очень быстро. В организме ДДТ накапливается в жировой ткани, что играет защитную роль, так как в результате уменьшается его токсическое действие на головной мозг. ДДТ проникает через плаценту, и его концентрация в пуповинной крови такая же, как в материнской (Saxenaetal., 1981).
Медленное разрушение ДДТ и его способность долго сохраняться в жировой ткани животных приводит к биоконцентрированию ДДТ, то есть к накоплению в каждом последующем звене пищевой цепи во все возрастающей концентрации. В результате биоконцентрирования максимальному токсическому действию ДДТ подвергаются виды животных, составляющие высшее звено пищевой цепи. Так, вследствие попадания ДДТ и других хлорзамещенных инсектицидов в воду сокращается численность птиц, питающихся рыбой; считается, что ДЦТ приводит к уменьшению толщины яичной скорлупы.
ДДТ распространен повсеместно, поэтому все люди, родившиеся после 1945 г., в течение всей своей жизни подвергаются воздействию этого инсектицида и накапливают его в жировой ткани. При поступлении в организм постоянного количества ДДТ его концентрация в жировой ткани в конце концов стабилизируется. Если же поступление ДДТ уменьшается, он начинает медленно выводиться из организма. Подсчитано, что за сутки из организма выводится около 1% общего запаса ДДТ. Выводится он в виде метаболитов, которые медленно образуются при отщеплении хлора и окислении ДДТ под действием микросомальных ферментов печени. Один из главных метаболитов — бис-транс-хлорфенил-уксусная кислота.
Порог токсического действия ДДТ довольно высок, поэтому достоверных сообщений о смертельных отравлениях нет, несмотря на широкую распространенность и доступность ДДТ. Те немногочисленные смертельные отравления, которые якобы были вызваны высокими дозами Д ДТ, на самом деле могли быть обусловлены керосином, используемым в качестве его растворителя. Острое отравление ДДТ проявляется в основном возбуждением ЦНС.
Симптомы отравления высокими дозами ДДТ включают парестезию лица, губ и языка, беспокойство, возбудимость, раздражительность, дурноту, тремор, тонические и клонические судороги (Ecobichon, 2001). Механизмы действия ДДТ на ЦНС до конца не изучены. Известно, однако, что он нарушает транспорт натрия и калия через мембрану аксонов, приводя к увеличению следовой деполяризации, удлинению потенциала действия, повторным разрядам в ответ на одиночное раздражение и множественным спонтанным потенциалам действия (Narahashi, 1983).
В/в введение ДДТ животным приводит к фибрилляции желудочков и смерти. Развитие фибрилляции желудочков обусловлено, по-видимому, тем, что ДДТ, с одной стороны, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному действию катехоламинов (как и другие хлорзамещенные углеводороды), с другой, действуя на ЦНС и мозговое вещество надпочечников, — вызывает адренергическую стимуляцию сердца.
В относительно низких дозах ДДТ индуцирует микросомальные ферменты печени. Повышение их активности отмечается у сотрудников санитарно-эпидемиологической службы, проводящих дератизацию (Kolmodin et al., 1969), и лиц, занятых на производстве ДДТ (Poland et al., 1970). В результате изменяется метаболизм многих лекарственных средств, других экзогенных веществ и стероидных гормонов. ДДТ представляет опасность для некоторых видов птиц, поскольку он снижает прочность яичной скорлупы (Radcliffe, 1967). Ускорение метаболизма эстрогенов у самок птиц, обусловленное повышением активности микросомальных ферментов печени, может приводить к нарушению метаболизма кальция и повреждению скорлупы во время откладывания и высиживания яиц. В результате может уменьшаться общая плодовитость популяции и выживаемость птенцов (Lundholm, 1987). Кроме того, сам ДДТ обладает эстрогенным действием (Kupfer, Bulger, 1982) и ингибирует Са +-АТФазу, участвующую в кальцификации скорлупы (Miller et al., 1976).
На добровольцах показано, что ежедневное употребление 35 мг ДДТ (что примерное 1000 раз превышает его среднее суточное потребление) в течение 25 сут не приводит к каким-либо последствиям (Hayes, 1963). Тем не менее не исключено, что ДЦТ, попадая в организм длительное время в малых дозах, все же обладает канцерогенным действием (IARC, 1974а). Широкое использование ДДТ в индустриальных странах никак не отразилось на заболеваемости раком печени. Однако в исследовании, проведенном среди 3800 сотрудников санитарно-эпидемиологической службы, было зарегистрировано увеличение смертности от лейкозов (особенно от миелоидных), опухолей головного мозга и рака легкого без значительного повышения общего уровня стандартизованной смертности (Blair et al., 1983).
Начиная с 1972 г. в США был введен запрет на широкое использование ДДТ; это вещество разрешено применять только в некоторых случаях угрозы здоровью населения и для борьбы с вредителями сельскохозяйственных растений в отсутствие эффективной замены. Поводом к такому ограничению послужило предположение о вреде, который наносит окружающей среде и здоровью человека длительное использование ДДТ, а также появление насекомых, устойчивых к его действию. Наряду с США решение о запрете ДДТ приняли и некоторые другие страны. Однако в ряде тропических стран ДДТ и сейчас используют очень широко для борьбы с малярией. Следует отметить, что многие пестициды, пришедшие на смену ДДТ, оказались гораздо токсичнее.
Метоксихлор
Метоксихлор представляет собой хлорзамещенное производное этана.
Метоксихлор, все чаще используемый вместо ДДТ, гораздо менее токсичен для млекопитающих (LD50 метоксихлора составляет 6000 мг/кг, а ДДТ — 250 мг/кг), не является канцерогеном и не задерживается в организме. Метоксихлор накапливается в жировой ткани в количестве, составляющем всего 0,2% количества откладывающегося там ДДТ, и его Т1/2 У крыс составляет всего 2 нед по сравнению с 6 мес для ДДТ (Ecobichon, 2001). Высокая скорость элиминации метоксихлора обусловлена его быстрым метаболизмом посредством 0-деметилирования (Kapoor et al., 1970) с последующей конъюгацией и выведением с мочой. Однако метоксихлор обладает эстрогенным действием, поэтому существует опасение, что он может повышать риск рака молочной железы и угнетать сперматогенез.
Хлорзамещенные циклодиены
Структурные формулы наиболее широко используемых соединений этой группы приведены на рис. 68.5. Эти соединения обладают возбуждающим действием на ЦНС и приводят к отравлению, напоминающему отравление ДДТ. Однако механизмы нейротоксического действия хлорзамещенных циклодиенов и ДДТ неодинаковы. Хлорзамещенные циклодиены действуют как блокаторы рецепторов ГАМК, подавляя транспорт хлора в клетку, что затрудняет реполяризацию нейронов и приводит к их продолжительному возбуждению. Первым и наиболее тяжелым симптомом отравления часто бывают судороги, другие симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, дурноту и легкие клонические подергивания (Hayes, 1963). В отличие от ДДТ, хлорзамещенные циклодиены могут вызывать смертельное отравление.
Хлорзамещенные циклодиены отличаются от ДДТ еще и тем, что они быстро всасываются через неповрежденную кожу. Как и в случае с ДДТ, попадание небольшого их количества вместе с пищей внутрь, по-видимому, не представляет большой угрозы для здоровья населения, однако контакт с концентрированными растворами может быть опасен.
Подобно ДДТ, хлорзамещенные циклодиены жирорастворимы, задерживаются в жировой ткани, индуцируют микросомальные ферменты печени, медленно метаболизируются, долго сохраняются в окружающей среде и подвергаются биоконцентрированию. Они вызывают дозозависимое повышение риска печеночноклеточного рака у мышей и являются самыми сильными канцерогенами среди всех инсектицидов. В связи с этим в США в 1974 г. был введен запрет на применение апьдрина и диэльдрина, а начиная с 1976 г. наложены ограничения и на использование в сельском хозяйстве хлордана и гептахлора.
Другие хлорзамещенные углеводороды — линдан, токсафен, мирекс и кепон, — хотя и имеют много общего с ДДТ, в отличие от него, не нарушают проведения нервного импульса в аксонах, а действуют на уровне пресинаптических окончаний и усиливают высвобождение медиаторов (Shankland, 1982).
Гексахлорциклогексан (бензолгексахлорид)
Гексахлорциклогексан представляет собой смесь восьми стереоизомеров. Гамма-изомер, получивший название линдан, обладает наибольшей токсичностью и обеспечивает почти всю инсектицидную активность гексахлорциклогексана. Линдан применяют как средство против эктопаразитов (см. ниже). Отравление им во многом напоминает отравление Д ДТ и проявляется тремором, атаксией, судорогами и слабостью. При тяжелом остром отравлении тонические и клонические судороги бывают выражены особенно сильно. В то время как а- и у-изомеры гексахлорциклогексана стимулируют ЦНС, 0- и 8-изомеры угнетают ее. Стимулирующее действие на ЦНС обусловлено, по-видимому, подавлением ГАМКергаческой передачи (Matsumura, Ghiasuddin, 1979). Линдан индуцирует микросомальные ферменты печени. Считается, что линдан и другие изомеры гексахлорциклогексана вызывают апластическую анемию (Rugman and Cosstick, 1990). Однако анализ 60 случаев апластической анемии не выявил связи между развитием заболевания и наличием профессионального контакта с этими пестицидами (Wang and Grufferman, 1981). Некоторые изомеры гексахлорциклогексана, включая линдан, вызывают печеночноклеточный рак у грызунов (Cueto, 1980).
Гексахлорциклогексан метаболизируется с образованием хлорфенолов. По сравнению с ДДТ он относительно недолго сохраняется в окружающей среде.
Токсафен — это смесь более чем 175 полихлорзамещенных углеводородов С1(), из которых известны только 20, например гептахлорборнан (Saleh, 1991). Токсичность токсафена, как и других хлорзамещенных углеводородов, проявляется в основном стимуляцией ЦНС. Метаболизируется токсафен довольно быстро, поэтому его Т1/2 короче, чем у большинства других хлорзамещенных углеводородов. У мышей токсафен вызывает опухоли печени и обладает мутагенным действием (Hooper et al., 1979). На основе этих данных применение токсафена было значительно сокращено.
Мирекс и кепон сохраняются в окружающей среде очень долго. Для них характерно биоконцентрирование, увеличивающее их содержание в организме в тысячи раз (Waters et al., 1977). Структурные формулы этих соединений следующие:
Как и остальные хлорзамещенные углеводороды, мирекс и кепон стимулируют ЦНС, обладают гепатотоксическим действием и индуцируют микросомальные ферменты печени. Кепон вызывает атрофию яичек и угнетает сперматогенез, что, по-видимому, обусловлено его прямым эстрогенным действием (Eroschenko, 1981). На животных показано, что и мирекс, и кепон обладают канцерогенным действием (Cueto et al., 1976; Waters et al., 1977).
В Хопвелле (штат Виргиния, США) было зафиксировано отравление 76 из 148 работников предприятия по производству кепона, обусловленное грубым нарушением гигиены труда (Taylor et al., 1978). У пострадавших отмечались тремор, опсоклонус, гепатоспленомегалия, сыпь, нарушение походки (широко расставленные ноги) и психические нарушения. Лабораторные исследования выявили олигозооспермию и уменьшение подвижности сперматозоидов. Вследствие загрязнения территории вокруг этого предприятия пришлось резко ограничить ловлю рыбы и моллюсков в реке Джеймс и прилегающей части Чесапикского залива.
Мирекс, по-видимому, метаболизируется до кепона (Carlson et al., 1976), а последний — до хлордеконового спирта, который в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой попадает в желчь (Guzelian, 1982). Выводится кепон в основном с калом. Холе-стирамин (гл. 36), которым лечат отравление кепоном, в 3—118 раз увеличивает экскрецию последнего с калом, уменьшает его Т1/2 со 140 до 80 сут и ускоряет выздоровление (Cohn et al., 1978). Кепон может выводиться не только с желчью, но и за счет жскреции через кишечник (Guzelian, 1982). У человека всего 1—10% кепона, поступившего в желчь, выводится с калом, а ос-ральное всасывается обратно (Cohn et al., 1978), причем сама Ьселчь и стимулирует его всасывание (Boylan et al., 1979). Ускорение экскреции кепона с калом под действием холестирамина объясняется способностью последнего связывать желчные кислоты в кишечнике. Кепон выявляется в женском, коровьем и крысином молоке. Таким образом, кепон может попадать в организм человека с коровьим молоком.
Фосфорорганические инсектициды сейчас широко используют вместо хлорзамещенных углеводородов. Фосфорорганические инсектициды не сохраняются подолгу в окружающей среде и не обладают выраженным канцерогенным действием, но при этом очень токсичны и вызывают острое отравление. Так, относящийся к этой группе паратион вызывает смертельное отравление чаще, чем остальные пестициды. Фармакологические и токсические свойства этих соединений приведены в гл. 8. Карбаматные инсектициды во многом напоминают фосфорорганические. Карбарил — наиболее распространенный из карба-матных инсектицидов. Поскольку эти соединения ингибируют АХЭ, они обсуждаются в гл. 8.
Инсектициды растительного происхождения
К ним относятся, в частности, пиретрины, выпускаемые в виде неочищенного экстракта из цветков ромашки Chrysanthemum (Руrethrum) cinerariaefolium и частично очищенного препарата, представляющего собой смесь шести пиретринов, среди которых самым сильным инсектицидом является пиретрин I.
Пиретроиды (синтетические производные пиретринов) и пиретрины благодаря своему быстродействию входят в состав многих бытовых инсектицидов. Механизм их действия заключается в удлинении и увеличении следовой деполяризации мембран нейронов (за счет поддержания натриевых каналов в открытом состоянии и длительного поступления натрия в клетки), которая, достигая порогового значения мембранного потенциала, приводит к возникновению повторных спонтанных потенциалов действия (Narahashietal., 1998). В связи с видовыми особенностями строения натриевых каналов эти инсектициды гораздо более токсичны для насекомых, чем для млекопитающих. Низкая токсичность пиретринов и пиретроидов делает их самыми безопасными инсектицидами. Это обусловлено также их быстрым метаболизмом путем гидролиза эфирных связей и гидроксилирования (Aldridge, 1983). У насекомых пиретрины и пиретроиды метаболизируются медленно. При этом пиперонила бутоксид (ингибитор микросомальных ферментов печени), входящий вместе с пиретринами в состав комбинированного препарата, еще больше подавляет их метаболизм и повышает эффективность. Высокой чувствительностью к токсическому действию этих инсектицидов обладают также рыбы (Khan, 1983).
По сравнению с другими пестицидами пиретрины — более сильные аллергены. Они часто вызывают контактный дерматит и бронхиальную астму. Риск аллергических реакций на пиретрины особенно высок у лиц с аллергией к амброзии. При этом очищенные пиретрины и пиретроиды гораздо менее аллергенны, чем порошок из высушенных цветков ромашки.
Ротенон получают из корней растений Derris elliptica и Lonc-hocarpus spp. Первоначально его использовали как яд для рыб (ихтиоцид), а сейчас — как инсектицид.
Ротенон редко вызывает отравление у людей. Его применяют для уничтожения головных вшей, чесоточных клещей и других эктопаразитов. Местные побочные эффекты ротенона включают конъюнктивит, дерматит, фарингит и ринит. Употребление внутрь вызывает раздражение слизистой ЖКТ, тошноту и рвоту. Наиболее опасно вдыхание ротенона, которое вначале вызывает активацию дыхательного центра, а затем — его угнетение и судороги. Ротенон тормозит окисление НАДН до НАД и, следовательно, окисление глутаминовой, а-кетоглутаровой и виноградной кислот.
Никотин — один из наиболее токсичных инсектицидов (гл. 9). Отравление им проявляется слюнотечением, рвотой (из-за стимуляции вегетативных ганглиев), мышечной слабостью (из-за угнетения нервно-мышечной передачи, сменяющего ее стимуляцию) и в конце концов приводит к клоническим судорогам и остановке дыхания (из-за действия на ЦНС).
Авермектины вырабатываются обитающими в почве актиномицетами Streptomyces avermitilis. Синтетический аналог природных авермектинов, ивермектин, применяют в качестве инсектицида, активного в отношении многих насекомых и паразитов. Фармакологические и токсические свойства ивермектина приведены в гл. 42.
Инсектициды, используемые в качестве антипаразитарных средств
Основные эктопаразиты человека — этот головная вошь и чесоточный клещ.
Линдан в виде 1% крема, лосьона или шампуня используют для лечения чесотки. Крем (для взрослых его требуется 30 г) наносят на кожу от шеи до ступней и оставляют на 8—12 ч. Обычно в течение 24 ч зуд исчезает и повторного применения крема не требуется. При необходимости лечение можно повторить один или два раза с интервалом 1 нед. Линдан эффективен также для лечения педикулеза (вызванного как головной, так и платяной вошью) и фтириаза. Для уничтожения вшей обычно хватает однократного применения 1 % крема, лосьона или шампуня.
Малатион относится к фосфорорганическим инсектицидам. Общая фармакология фосфорорганических ингибиторов АХЭ обсуждается в гл. 8. В виде 0,003 и 0,06% раствора в ацетоне он в течение 3 с полностью уничтожает соответственно вшей и гнид.
В продажу препарат поступает в виде раствора, содержащего 19% изопропанола. Малатион наносят на сухие волосы и оставляют на 8—12 ч, после чего волосы промывают с шампунем и расчесывают. При необходимости процедуру повторяют через 7-9 сут.
Бензилбензоат в высоких концентрациях токсичен для клеша Sarcoptesscabiei и относительно безопасен для человека. Препарат широко применяют при чесотке, эффективен он и при педикулезе. Для лечения чесотки бензилбензоат используют в виде 25—30% лосьона, которым обрабатывают всю кожу (перед этим тщательно вымытую) от шеи до ступней. После того как нанесенный лосьон высыхает, кожу обрабатывают еще раз. Лосьон смывают через 24 ч.
Кротамитон (N-этилкротоно-о-толуидид) — эффективное средство для лечения чесотки. Кротамитон — препарат для местного применения. Иногда он вызывает раздражение кожи, особенно при нанесении на длительный срок и при наличии воспаления, возможны также аллергические реакции. С другой стороны, кротамитон обладает противозудным действием.
Эмульсию, содержащую тетрагидронафталин и олеат меди, предлагали для лечения педикулеза, однако ее эффективность пока не доказана.
Тиабендазол используют местно для лечения кожной формы синдрома larva migrans (гл. 42). За пределами США его применяют и для лечения чесотки. Кроме того, он обладает слабой фунгицидной активностью.
