Контроль функций яичек
Ось гипоталамус-гипофиз-яички – эндокринная система органов, связанных между собой. Яички у человека и животных являются органами где формируются половые клетки, а также мужские половые гормоны (например, тестостерон). Тестостерон – гормон, в структуре которого содержится 19 атомов углерода, является одним из основных гормонов у мужчин. Этот гормон имеет немаловажное значение в репродуктивной функции: нужен для сохранения фертильности у мужчин, роста и развития гонад (половых желёз), а также для формирования вторичных мужских половых признаков. У взрослой особи тестостерон вдобавок воздействует на рост мышечных тканей, укрепление костей, процессы гемопоэза, коагуляционную функции крови, концентрацию холестерина, обменные процессы с участием белков и углеводов, а также влияет на сексуальное поведение и умственные способности. В процессе половой дифференциации в утробе у животных и человека тестостерон приводит к росту мужских половых органов. Помимо этого, рост концентрации тестостерона в пубертатный период оказывает стимулирующее воздействие на увеличение костей в длину и способствует появлению вторичных половых признаков.
Секреция мужских половых гормонов в яичках находится под контролем ЛГ (лютеинизирующего гормона), при том, что для образования половых клеток необходимо совместное воздействие ЛГ и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона); вдобавок для развития маскулинности необходима высокая степень секреции тестостерона в клетках Лейдига, стимулируемая ЛГ. Паракринные эффекты между клетками Лейдига и Сертоли важны для формирования сперматозоидов в яичках, при этом, регуляторная функция клеток Сертоли до конца не изучена.
Работа яичек контролируется с помощью систем прямой и обратной связи, функционирующих через гипоталамус и гипофиз. К примеру, волнообразный характер выработки гонадорелина активизирует выработку ФСГ и ЛГ за счёт обратной связи в комбинации с действием стероидных гормонов.
Содержание
Выработка гонадорелина гипоталамусом
Перемещение нервных клеток
в ходе формирования зародыша
Нервные клетки, которые участвуют в выработке гонадорелина, образуются в зоне обонятельного анализатора и перемещаются по ходу обонятельных нервов в переднюю часть мозга, а далее в область своего конечного местоположения – в гипоталамус. Такой путь перемещения нейронов, участвующих в продукции гонадорелина, поддерживается координированным действием молекул, которые определяют траекторию движения специфических белков, к примеру, экспрессированных из гена KALIG-1 и ФРФ-рецепторов (рецепторы фактора роста фибробластов). Мутагенные изменения в любом из описанных белков могут затруднять транспортировку нервных клеток и приводить к недостаточной выработке гонадорелина. У нескольких участников эксперимента нарушения транспорта нейронов, участвующих в выработке гонадорелина, приводили к возникновению патологий, например, к гипогонадизму (недостаточной функции яичек).
Гипоталамус является интегрирующим звеном мужской половой системы, который модулирует прямые нервные импульсы из ЦНС и импульсы обратной связи из половых желёз. В нервные клетки, локализованные в гипоталамусе, поступают сигналы из ЦНС, отражающие воздействие психосоматических изменений, источников света, стрессовых факторов, температуры и прочих факторов из окружающей среды. Передача импульсов, сформированных в яичках, является системой обратной связи, в которой основные функции происходят за счёт половых и пептидных гормонов (эстрадиола, тестостерона, активина и ингибина).
Контроль выработки ФСГ и ЛГ
путём волнообразной продукции гонадорелина
Гонадорелин является основным регулятором выработки гонадотропных гормонов, которые повышает скорость продукции ФСГ и ЛГ в тканях гипофиза. Волнообразная выработка гонадорелина важна для сохранения физиологической концентрации гонадотропных гормонов. Постоянное введение в организм гонадорелина либо использование пролонгирующих агонистов гонадорелина способствует уменьшению выработки гонадотропинов, иными словами, происходит отрицательная регуляция. Тип выработки гонадорелина (диапазон и периодичность выбросов гормона) определяет концентрацию и соотношение гонадотропных гормонов. Слишком частая периодичность выработки гонадорелина способствует снижению чувствительности гонадотропных клеток, что в свою очередь, приводит к снижению выработки гонадотропинов. Электропроводящая активность нервных клеток гипоталамуса, которые принимают участие в продукции гонадорелина, связана с периодичностью его выбросов.
Систематическое использование экзогенного гонадорелина стимулирует транскрипцию специфического гена LH-P и альфа-гена субъединицы ФСГ либо ЛГ. Систематическое использование гонадорелина, плюс ко всему, меняет процессы полиаденилирования матричной РНК в составе ЛГ. Периодичность активизации гонадорелина играет важную роль в дифференциации генов LH-P и FSH-β. Еще более частая выработка гормона ускоряет транскрипцию альфа-генов и LH- β-генов, редкая же стимуляция гонадорелина ускоряет транскрипцию FSH- β, исходя из этого можно предположить, что меняющаяся периодичность выбросов гонадорелина может быть одной из регуляторных систем секреции ЛГ и ФСГ из одного гонадотропного гормона, вырабатывающегося в гипоталамусе. Непрерывное введение гонадорелина либо использование агонистов гонадорелина уменьшает количество матричной РНК у LH-P, при том, что количество матричной РНК у LH-альфа сохраняется в большом количестве.
Большую часть сведений в области физиологии выработки гонадорелина получили в ходе изучения волнообразной выработки ФСГ и ЛГ у женщин и мужчин с нормальным состоянием здоровья, а также в процессе изучения эффективности гормонозаместительного лечения с применением экзогенного гонадорелина у людей с гипогонадизмом. Клинические эксперименты, в которых участвовали люди с данной патологией, говорят о том, что систематическое парентеральное введение гонадорелина в дозировке 25 нг\кг нормализует физиологическую выработку ЛГ. Максимальная концентрация гормона после введения такой дозировки аналогична той, что обнаруживается у обезьян при прямом заборе образцов крови из гипофиза. У лиц мужского пола с недостаточностью функций яичек оптимальная периодичность максимального выброса гормона составляет 110 минут. Слишком частые выбросы гонадорелина приведут к резкому уменьшению чувствительности нервных клеток, продуцирующих ЛГ, к гонадорелину. Уменьшение периодичности выбросов гонадорелина либо увеличение времени между ними повышает диапазон выработки ЛГ. Имеется связь между количеством выработанного гонадорелина и концентрацией выработанных ФСГ и ЛГ. У мужчин старшего возраста диапазон увеличения количества ЛГ после выброса гонадорелина существенно выше, чем амплитуда изменений ФСГ.
Систематическое взятие образцов крови у участников исследования выявило широкий спектр особенностей волнообразной выработки ЛГ. Среднестатистические показатели изменений выработки ЛГ у мужчин, по сведениям одного из клинических экспериментов, представлены таким образом: промежуток времени между секрециями – 50 минут, время нахождения ЛГ в пиковой концентрации – 45 минут, диапазон пиковых значений – 35% от начальных показателей. Существенная вариативность изменения концентрации ЛГ у обоих полов с нормальным состоянием здоровья объясняет необходимость в предусмотрительной интерпретации малых изменений в периодичности и диапазоне выбросов ЛГ. Регулярный забор крови и метод, который используется в количественном анализе изменений концентрации гормона, могут существенно влиять на возможность их неправильной интерпретации.
Воздействие гонадорелина на гонадотропные клетки происходит за счёт их связывания с клеточными рецепторами, приводящее к выработке ЛГ при участии молекул кальция.
Выработка гонадотропных гормонов клетками гипофиза
Функции и структура гипофиза
Метаданные цитологических исследований говорят о том, что выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) осуществляется в клетках одного типа. Гонадотропные клетки – это клетки, которые продуцируют ФСГ и ЛГ, их количество в аденогипофизе (передней части органа) достигает 12-15% от всех клеток гипофиза. Они с лёгкостью идентифицируются в гипофизе зародыша, при этом, количество этих клеток до наступления половой зрелости остаётся достаточно малым. Удаление яичек способствует росту количества и размеров гонадотропов (клеток, продуцирующих гонадотропины). Клетки, расположенные в передней части гипофиза, формируются из стволовых мультипотентных клеток-прекурсоров. Оценка мутагенных изменений, связанных с нарушениями работы гипофиза, развивающихся в процессе роста особи, помогли идентифицировать молекулярные системы функционирования гипофиза. Рост гипофиза (нескольких типов его клеток) у зародыша в утробе регулируется сопряжённой по времени выработкой факторов транскрипции с содержанием в них гомеодомена. 3 гена с содержанием гомеодоменов имеют важное значение на ранних этапах формирования органов. Для распределения и специализации сформированных клеток необходима выработка факторов транскрипции – Propl и Pitl. В первом гене закодирован фактор транскрипции, связанный с ДНК-компонентом, во втором – в состав гена входит специфический и связывающий ДНК-компонент POU. Соответственно, мутагенность первого приводит к недостаточной секреции гормона роста, пролактина, тиреотропина, которые связаны с дефицитом гонадотропных гормонов, а мутации другого гена приводят к тем же последствием, но в данном случае, они никак не связаны с недостатком выработки ФСГ и ЛГ. Выработка двух этих факторов транскрипции является следствием экспрессии гена HESX-1, мутационные изменения которого вызваны диэнцефально-гипофизарной кахексией (снижением количества гипофизарных гормонов).
Биохимическая структура
гонадотропных гормонов
Гормоны, секретируемые гипофизом, имеют гликопротеиновое происхождение. К ним относят ФСГ, ТТГ (тиреотропин), ЛГ и ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Все перечисленные гормоны имеют гетеродимерную структуру, включающую Р- и А-элементы. Первичные цепи Р-элементов, из которых состоят вышеописанные гормоны гипофиза, почти не отличаются между собой; биологические функции этих гормонов определяются вариативностью Р-элементов. Существенная гомологичность (сходство) между 2-мя элементами говорит об их общей этиологии от одного гена-предшественника. Отдельно взятая субъединица не биоактивна сама по себе, потому как она может быть активизирована лишь после образования гетеродимера. В гетеродимерной структуре они соединены дисульфидными связями, при этом локализация цистеиновых остатков играет большую роль в правильном формировании объёмного гликопротеина; А-элемент ЛГ включает в себя 2 цепи углеводов, образующие связи с аспарагиновыми остатками, при этом в Р-элементе цепь может быть только одна; Р-элемент, помимо всего прочего, включает в себя олигосахариды, отсутствующие в структуре димера ЛГ. Вопреки тому, что несвязанные альфа-субъединицы вырабатываются клетками гипофиза в кровь, предполагается, что выработка несвязанных Р-элементов подобным образом происходит нечасто. Развитие ХГЧ в ходе эволюции произошло относительно недавно. По сравнению с ЛГ, обнаруживающийся в клетках гипофиза в различных вариациях, ХГЧ идентифицируется в плаценте большинства млекопитающих, в том числе, и у человека. Также значительные концентрации ХГЧ обнаруживаются в организме беременных женщин.
Участие ЛГ в регуляции
жизнедеятельности организма
Выработка тестостерона яичками контролируется ЛГ, который взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белками, на клетках Лейдига в семенниках, как следствие этого происходит активизация сигнального пути цАМФ. ЛГ-ХГЧ-рецепторы гомологичны другим рецепторам, связанным с G-белками, к примеру, с родопсином, с группой ТТГ- и ФСГ-рецепторов. Рецепторы, связанные с G-белками, являются по сути трансмембранными белками, которые обладают общей структурой с 7-ю трансмембранными доменами. Эти домены локализованы на С-конце молекулы, содержащей участок с цитоплазматической областью. В его цепочке (С-конца) располагаются несколько остатков серина и треонина, в дальнейшем они участвуют в процессе фосфорилирования.
ЛГ обладает стимулирующим эффектом на функции фермента, которые расщепляет боковые последовательности, и фермента, ингибирующего преобразование холестерина в прегненолон, так как последний тормозит процесс синтеза тестостерона. Данный гормон усиливает взаимодействие холестерина с ферментом, участвующим в расщеплении цепей, что по итогу, увеличивает эффективность процесса трансформации холестерина в гормон прегненолон. Белок, регулирующий выработку половых гормонов (STAR), увеличивает биодоступность холестерина для связи, которая способна расщеплять боковые цепи, вдобавок данный белок участвует в биосинтезе тестостерона. К пролонгированным действиям ЛГ относят процессы экспрессии генов и выработки многих нужных ферментов, сюда входят 17-альфа-гидроксилаза, 17,20-лиаза и гидроксистероид дегидрогеназа. Вопреки тому, что ЛГ стимулирует пути передачи сигналов от фосфолипазы С, трудно сказать, насколько это важно для процесса выработки тестостерона, обусловленного действием ЛГ. Помимо этого, в регуляции выработки половых стероидов в семенниках участвует ИФР-1; ИФР-связывающие белки; активины, ингибины, интерлейкины, ФРФ (факторы роста фибробластов), гонадорелин, аргинин-вазопрессин и прочие факторы роста.
Значение ФСГ в регуляции половой системы
у особей мужского пола и у мужчин
ФСГ образует связи с рецепторами на клетках Сертоли, а также активизирует продукцию многих белков (трансферина, тестостерон-связывающих белков, 7-глутамилтранспептидазы). Наряду с этим значение ФСГ в процессах роста и развития сперматозоидов не установлено. Существует предположение, что ЛГ воздействует на клетки Лейдига в яичках, тем самым активизируя синтез тестостерона. Впоследствии тестостерон оказывает влияние на сперматоциты, запуская процессы мейоза в них. Подразумевается, что ФСГ участвует в созревании сперматид, из которых потом образуются жизнеспособные сперматозоиды. При этом экспериментальные сведения, полученные в ходе исследований на животных и в процессе клинических испытаний с участием людей, страдающих гипогонадизмом, выявили, что ФСГ имеет гораздо большее значение в процессе сперматогенеза.
У грызунов и некоторых видов обезьян тестостерон может самостоятельно (без вмешательства гипофизарных гормонов) сохранять нормальный темп сперматогенеза без каких-либо отклонений, даже после резекции гипофиза. При этом, если тестостерон используется через какой-то период после резекции органа, его влияние на поддержание физиологических процессов сперматогенеза значительно сокращается. Процесс созревания новых сперматозоидов, сохраняющийся у грызунов и обезьян с резекцией гипофиза за счёт введения экзогенного тестостерона, количественно не нормален. Наиболее эффективным для активации сперматогенеза в отличие от простого введения тестостерона является его сочетание с ФСГ. Следовательно, вопреки тому, что ЛГ может самостоятельно поддерживать либо стимулировать процесс сперматогенеза, для нормальной физиологической выработки необходима комбинация ФСГ и ЛГ.
У мужчин с недостаточностью секреции ФСГ и ЛГ, которая возникла в детском возрасте (до 12 лет), ЛГ или ХГЧ по отдельности не могут стимулировать процесс сперматогенеза. При этом если недостаток гонадотропных гормонов возникает после пубертатного периода в зрелом возрасте, ХГЧ и ЛГ уже вполне могут поддерживать нормальный уровень сперматогенеза. Следовательно, ФСГ нужен для активизации сперматогенеза, однако после завершения начального этапа весь процесс держится на достаточно высокой концентрации тестостерона в крови. Это даёт право предположить, что ФСГ, вероятно, участвует в некоем запрограммированном процессе, который происходит в пубертатный период, причём после его завершения ЛГ самостоятельно может сохранять физиологическое течение процессов сперматогенеза.
Уровень половых гормонов в яичках больше, чем их количество в системе кровообращения. При этом высокий уровень тестостерона в яичках может быть обусловлен неоднозначным образом. К примеру, стимуляция сперматогенеза у крыс путём введения экзогенного тестостерона не связана с постепенным ростом концентрации гормона в семенниках. У зрелых обезьян с резекцией гипофиза либо после применения антагонистов гонадорелина, которым также вводились препараты с тестостероном, отмечается прямая связь между концентрацией тестостерона в яичках и процессом сперматогенеза. Сбор тканей из яичек у животных влиял на уровень тестостерона в них. В результате, прямой связи между количеством тестостерона в яичках, уровнем ФСГ и процессами сперматогенеза так и не найдено. Стероидные рецепторы идентифицируются на клетках Сертоли и на части клеток Лейдига в яичках, плюс ко всему, похожие рецепторы имелись на эндотелии некоторых артерий. Наряду с этим, точно не установлен факт наличия половых рецепторов на половых клетках. Предполагается, что воздействие стероидных гормонов на процессы сперматогенеза осуществляется с помощью клеток Сертоли, при этом, вероятно, что тестостерон может напрямую воздействовать на рост и пролиферацию клеток в половых железах. Тестостерон оказывает влияние на выработку белков за счёт действия специфических сперматид и клеток Сертоли. Максимальный уровень экспрессии стероидных рецепторов отмечается в 6-7-ой стадии сперматогенеза, когда тестостерон участвует апоптозе половых клеток на определённом этапе их роста.
Для передачи информационного сигнала от ФСГ к яичкам необходимо лишь участие клеток Сертоли, так как ФСГ-рецепторы локализуются только на этих клетках и отсутствуют на остальных клетках, расположенных в семенниках. ФСГ-рецептор является полипептидом, который связан с G-белками и состоит из гликозилированиого внешнего домена, соединяющегося с карбоксильным концом молекулы с наличием на ней семи межклеточных областей.
Значение обратной связи
в выработке ЛГ и ФСГ
Обратная связь и регуляция гонадотропных гормонов
за счёт тестостерона
Тестостерон играет немаловажную роль в модуляции выработки гонадотропных гормонов у особей мужского пола за счёт наличия механизма обратной связи. У многих животных после удаления семенников мгновенно возрастала концентрация ЛГ и ФСГ. Плюс ко всему, увеличивалось количество матричной РНК и ЛГ-а и ФСГ-р.
Рост уровня ЛГ и матричной РНК ЛГ-р в крови после удаления яичек объясняется изменением числа и размеров некоторых гонадотропов. Экзогенное введение тестостерона, производившееся после орхоэктомии, ослабляло рост матричной РНК ЛГ-а, ЛГ-р, и самого ЛГ в крови.
Системное влияние тестостерона
на выработку ФСГ
Общее воздействие тестостерона у мужчин с нормальным состоянием здоровья состоит в уменьшении концентрации ФСГ в крови. При этом прямое влияние мужского полового гормона на секрецию ФСГ является стимулирующим, то есть тестостерон усиливает выработку ФСГ в крови. Это сопряжено с ростом концентрации матричной РНК ФСГ в 4-5 раз. У здоровых мышей при подавлении выработки собственного гонадорелина за счёт использования его антагониста, мужские половые гормоны, введённые извне, увеличивают концентрацию ФСГ в зависимости от дозировки. Установлено, что у животных с удалёнными семенниками, которым вводились антагонисты гонадорелина, экзогенный тестостерон при попадании в организм постепенно приводил к увеличению ФСГ. Полученные сведения говорят о том, что стимулирующее воздействие тестостерона на ФСГ в крови обусловлено, как правило, прямым влиянием на гипофиз. Тестостерон увеличивает количество матричных РНК ФСГ-р. Наряду с этим у здоровых мышей тестостерон угнетает выработку ФСГ, которая ранее была стимулирована гонадорелином.
При использовании экзогенного тестостерона человеком происходит угнетение выработки ЛГ. Такой угнетающий эффект обусловлен действием андрогена на ткани гипоталамуса, этот сделанный вывод доказывает факт сокращения частоты выбросов ЛГ у особей мужского пола с нормальной работой половых желёз. Мужские половые гормоны напрямую не воздействуют на концентрацию матричной РНК ЛГ-р в инкубированных гипофизарных клетках. Аналогичным образом у мышей, после использования на них антагонистов гонадорелина, дальнейшее введение андрогенов (тестостерона) с увеличением дозировок способствует увеличению концентрации матричной РНК ФСГ-р. По сравнению с мышами у пациентов, страдающих гипогонадизмом, диапазон изменений уровня ЛГ сокращается после использования тестостерона, что доказывает непосредственное воздействие андрогена на гипофиз. Результаты этих исследований говорят о том, что у мужчин половой гормон – тестостерон либо его метаболиты подавляют выработку гонадотропных гормонов за счёт прямого воздействия андрогена на гипофиз и гипоталамус.
Подавляющее действие тестостерона, помимо эффектов самого гормона, обусловлено также действием его метаболитов – дигидротестостерона и эстрадиола. Использование ингибиторов ароматазы (антиэстрогенных средств) способствует уменьшению уровня ЛГ, что даёт право предположить о наличии синергического эффекта этих двух метаболитов в отношении тестостерона. При этом использование неароматизирующегося дигидротестостерона аналогичным образом угнетает выработку ЛГ, потому как ароматизация экзогенного тестостерона – это не обязательный процесс для стимуляции ингибирующего воздействия на выработку ЛГ. Влияние андрогена на гипоталамус происходит с участием опиатэргической системы регуляции.
Угнетение за счёт
цепи обратной связи эстрогенов
Эстрогены способны как стимулировать, так и угнетать выработку гонадотропных гормонов, причём их эффект зависит от дозировки и длительности действия гормонов, вдобавок эффективность последних также связана с наличием гонадорелина и прочих факторов. Исследования с животными утверждают, что стимуляция выработки гонадотропных гормонов с помощью эстрогенов происходит посредством воздействия на гипофиз, причём угнетающий эффект осуществляется через гипоталамус. Использование эстрогенов способствует уменьшению частоты волнообразных пиков ЛГ, что даёт право предположить о прямом воздействии гормонов на гипоталамус. Введение эстрадиола в срезы гипоталамуса подавляет выработку матричной РНК гонадорелина. Плюс ко всему, транскрипция альфа-, бета- и гамма-субъединиц гонадотропных гормонов модулируется эстрадиолом, несмотря на его непосредственное стимулирующее действие на ткани гипофиза. Эстрадиол уменьшает диапазон изменений уровня ЛГ как у мужчин с нормальным состоянием здоровья, так и у мужчин с недостаточностью гонадорелина, проходящих курс гормонозаместительной терапии. Эти эксперименты говорят о том, что в мужском организме эстрадиол подавляет выработку ЛГ, воздействуя прямым образом на гипофиз.
Факторы роста,
ингибирующие ФСГ
Положение, в соответствии с которым гонадный пептид избирательно модулирует выработку гонадотропинов, было высказано более 50 лет назад, при этом строение пептидов-ингибинов было полностью описано только в 1988 году. Ингибины являются димерами, которые содержат в своей структуре один а-элемент и два р-элемента – Ра и Рв. Гетеродимеры Ра образуют ингибин А, соответственно, гетеродимеры Рв – ингибин В. Обе разновидности ингибинов угнетают выработку ФСГ, при этом основной формой ингибина в организме у мужчин является ингибин В. Помимо этого, Ра-элементы могут образовывать гомодимеры, именуемые активином А, либо гетеродимеры с β-элементами, называющиеся активинами АВ. Все формы активина стимулируют выработку ФСГ в живом организме.
Ингибины достаточно распространены в многих тканях организма и гомологичны многим другим белкам (ТФР – трансформирующему фактору роста, белкам костной ткани и т.д.). При всё при этом активины взаимосвязаны с гемопоэтином и за счёт таких связей они стимулируют эритропоэз. Помимо этого, активин является немаловажным модулятором генов, кодирующих гомеобокс. В яичках активин контролирует рост числа сперматогониальных клеток.
Физиологическое значение ингибинов в крови
у половозрелых особей мужского пола
Эксперименты с применением метода иммунонейтрализации на грызунах выявили, что введение антагонистов ингибина в кровь способствует росту концентрации ФСГ только у особей женского пола либо у особей мужского в допубертатный период, у половозрелых самцов такого роста не происходило. Эти сведения дают повод усомниться в значении ингибина в качестве модулятора ФСГ у зрелых самцов. В дальнейшем было выявлено, что после искусственно вызванного апоптоза клеток Лейдига у половозрелых мышей мужского пола путём введения токсина, применение антагонистов ингибина способствует росту концентрации ФСГ в крови. Полученные сведения говорят о том, что в нормальных условиях у половозрелых самцов наиболее важное значение в модуляции уровня ФСГ имеет влияние тестостерона, а эффекты от ингибина обычно можно заметить лишь при уменьшении концентрации тестостерона. В действительности, применяя особые разнонаправленные методики исследования специалисты обнаружили обратную связь между концентрацией ингибина В и концентрацией ФСГ.
Однако, в соответствии с изначальным предположением ингибин рассматривали как ингибитор ФСГ, действующий избирательным образом, а в некоторых случаях, ингибин способен контролировать уровень ЛГ. При этом, гонадотропные гормоны могут регулировать секрецию ингибина с помощью клеток Сертоли у особей мужского пола, в том числе, и у мужчин; вдобавок, гонадотропины увеличивают количество матричной РНК у ингибина-а. Воздействие ФСГ на секрецию субъединиц ингибина происходит за счёт влияния цАМФ.
Фоллистатин является ещё одним ингибитором выработки ФСГ, состоящих из гликозилированных сложных пептидов, обладающих сходством с панкреатическим ингибином и эпидермальным фактором роста. Созревший фоллистатин сформирован из 4-х доменов, 3 из которых практически не отличаются по своей структуре. Биологическое значение фоллистатина не определено, большое количество сведений говорит о том, что их (фоллистатинов) эффективность может быть обусловлена угнетающим действием на выработку ФСГ. Фоллистатин, вероятно, может подавлять выработку эстрогена, а также взаимодействовать с активином. Помимо этого, фоллистатин может являться связывающим белком для прочих регуляторов ростовых белков.
Активин модулирует работу половых желёз как в женском, так и в мужском организме. В яичках несколько видов активина увеличивают продукцию тестостерона, опосредованную стимуляцией ЛГ, при этом, ингибины, напротив, угнетают секрецию андрогенов. В гранулёзных клетках активины стимулируют функции ароматазы, однако подавляют секрецию прогестерона. Также активин В может оказывать паракринное и аутокринное воздействие на гипофиз и участвовать в регуляции процесса экспрессии гена FSH-a.
Выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ)
на протяжение всей жизни человека
и во время внутриутробного развития
Внутриутробное развитие
Гонадорелин определяется в тканях гипоталамуса у плода спустя 1.5 месяца после зачатия. Спустя 2.5 месяца беременности в гипофизе у зародыша идентифицируются количественные показатели гонадотропинов, в период 11-13 недели могут определяться изменения концентрации ЛГ под влиянием гонадорелина. Концентрация гонадотропных гормонов доходит до максимального уровня приблизительно спустя 5 месяцев после начала беременности. С середины второго триместра беременности наблюдается постепенное уменьшение гонадотропных гормонов в крови. Причины этого не определены, при этом, данный процесс может быть обусловлен неизвестными факторами, происходящими во втором и третьем триместре беременности. Усиленная выработка половых гормонов у плода, рост концентрации эстрогенов в организме матери и образование системы обратной связи – все эти факторы могут так или иначе влиять на подавление функций гипофиза и гипоталамуса.
ХГЧ локализованный в плаценте имеет важное значение в регуляции выработки половых гормонов в только что сформированных яичках у плода на ранних этапах беременности. Высокая концентрация половых гормонов нужна для дифференциации тканей у эмбрионов, которые родятся мальчиками. Помимо этого, ФСГ оказывает стимулирующее воздействие на дифференциацию и рост семенных канальцев. Это факт может быть сопряжён с тем, что у пациентов с гипогонадизмом отмечается физиологическая дифференциация семенных протоков, а также внешних половых органов, так ХГЧ из плаценты стимулирующим образом влияет на яички плода и заставляет их секретировать в кровь большое количество мужских половых гормонов, даже на фоне низкого количества гонадотропных гормонов. При этом, вследствие недостаточности ФСГ у таких людей отмечается недоразвитость семенных канальцев. Во втором триместре беременности их развитие зависит от уровня мужских половых гормонов; низкий уровень андрогенов может привести к развитию крипторхизма – патологии, при которой яички после рождения не опустились в мошонку.
Рождение и детство
После появления младенца на свет уровни гонадотропных гормонов вновь резко увеличиваются, хоть и не на длительный срок. В первые полгода жизни гонадотропины определяются количественным образом. В этом периоде происходит повторная стимуляция системы гипоталамус-гипофиз-яички, формируется волнообразный характер выработки ФСГ и ЛГ. Максимальные концентрации этих гормонов отмечаются к 2-3-ём месяцам жизни, в дальнейшем они уменьшаются до неидентифицируемых показателей (в возрасте 11-12 месяцев), такие изменения сопровождаются изменением концентрации тестостерона. В возрасте до одного года, в том случае, когда уровень гонадотропных и половых гормонов еще не совсем низок, как правило, можно оценить дальнейшее развитие функций системы гипоталамус-гипофиз-яички.
В раннем возрасте система гипоталамус-гипофиз-яички практически не проявляет свою активность до пубертатного периода. Наряду с этим, гипофиз и яички поддерживают свою способность взаимодействия с гонадорелином и ХГЧ. Реакция гипофиза на стимулирующее воздействие гонадорелина в детском возрасте снижена. Помимо всего, в этот период гонадорелин оказывает стимулирующее воздействие на рост концентрации ФСГ, тем самым создавая разницу между уровнями ФСГ и ЛГ. В этом и есть главная особенность функционирования детской гипоталамо-гипофизарной системы от взрослой, поскольку даже разовая стимуляция гонадорелином способствует выраженному росту концентрации ЛГ. В пубертатный период отмечается рост обоих гонадотропных гормонов. На ранних стадиях характерна волнообразная выработка ЛГ в ночное время.
Применение методов радиоиммунологической и иммунофлуориметрической диагностики выявило, что в период с 7-летнего возраста до окончания пубертатного возраста общий показатель ЛГ увеличивается примерно в 100 раз, а ФСГ – в 6-8 раз, показатели эстрадиола – в 11 раз. Увеличение количества ФСГ в крови происходит поэтапно, при том, что количество ЛГ в общем кровотоке растёт достаточно быстро. Изменение показателей ФСГ осуществляется предварительно перед ростом ЛГ. Системы регуляции низкой концентрации гонадорелина в юном возрасте и механизмы стимуляции его выработки во время полового созревания на данный момент не определены.
Изменения в работе репродуктивной системы
в ходе старения организма
Имеется точка зрения, что в процессе старения человека показатель концентрации тестостерона у лиц мужского пола постепенно уменьшается. У 28% мужчин при наступлении 70-летнего возраста отмечается андрогенный дефицит. Так как с возрастом наблюдается рост числа ГСПГ (глобулина, связывающего половой гормон), плюс отмечается уменьшение показателей свободного тестостерона в крови. Правильный суточный ритм продукции тестостерона, отмечающий у половозрелых молодых мужчин, в старшем и пожилом возрасте существенно ослаблен. Несмотря на достоверное уменьшение средних показателей эндогенного гормона, у некоторых мужчин старшей возрастной группы фиксируется нормальный показатель андрогенов крови. Количество эстрадиола в организме практически не меняется или увеличивается несущественно за счёт усиления ароматизации тестостерона в периферии.
На изменения, происходящие в работе половой системы с возрастом, вдобавок влияют имеющиеся хронические заболевания, состав тела и использование медикаментозных средств. Несмотря на наличие сведений о связи возрастных изменений с количеством репродуктивных гормонов являются, как правило, результатами проведённых клинических испытаний, уменьшение показателей тестостерона по прошествии возраста подтверждалось и в лонгитюдных исследованиях, то есть в длительных исследованиях. Часть полученных результатов подвергалась критическим высказываниям из-за неправильного подбора участников эксперимента, поскольку в данных исследованиях, в основном, принимали участие люди со спортивным прошлым. Однако даже в этом случае после многих объективных поправок на отсутствие заболеваний, приём фармакологических препаратов и на методы диагностики, показатель количества мужского полового гормона в крови у пожилых мужчин группы был ниже по сравнению с молодыми парнями и мальчиками пубертатного периода.
Уменьшение концентрации тестостерона по прошествии возраста осуществляется за счёт появления негативных изменений в функционировании гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы. Выработка андрогенов в яичках у пожилых мужчин ослабляется вследствие возникновения нарушений в работе гонад (яичек). Это происходит на фоне увеличения уровней гонадотропных гормонов, снижения степени взаимодействия молекул тестостерона с ХГЧ и сокращения числа клеток Лейдига у пожилых мужчин. У лиц старшей возрастной группы также идентифицируется высокая концентрация альфа-субъединиц в системе кровообращения. Выработка ЛГ у мужчин пожилого возраста осуществляется реже, по сравнению с молодыми юношами. Плюс ко всему, у людей старшего возраста отсутствует синхронность выработки ЛГ и тестостерона. Следовательно, возрастные изменения в эндокринной системе происходят одновременно с нарушением работы функций обратной связи, модулирующей гипоталамо-гипофизарно-семенниковую систему и задающей ритмичность выработки андрогенов.
Выработка, транспортировка и метаболические процессы
мужских половых гормонов
Синтез тестостерона в семенниках
У особей мужского пола многих живых организмов около 97% гормона вырабатывается в семенниках. Семенники половозрелого мужчины за сутки вырабатывают в кровь 5-10 мг тестостерона. Выработка гормона в надпочечниках добавляют к общему количеству ещё 0.5 мг за сутки. Человеческие яички также продуцируют в кровь другой андроген – дигидротестостерон в количестве 0.07 мг за сутки, причём большая часть выработанного дигидротестостерона является следствием его превращения из тестостерона.
Последний синтезируется в яичках в созревших клетках Лейдига, при этом, гормон вполне может быть выработан и недозревшими клетками. Лабораторные испытания демонстрируют, что рост клеток Лейдига и Сертоли у зародыша не зависим от количества гонадотропных гормонов, при этом их наличие нужно для физиологической дифференцировки и пролиферации созревших клеток Лейдига. У мужчин с мутацией 46-ой хромосомы в ЛГ-рецепторах отмечается неоднозначный рост половых органов, обусловленный отсутствием зрелых клеток Лейдига, что может говорить о немаловажном значении ЛГ в модуляции роста клеток Лейдига. Количество клеток Сертоли с появлением человека на свет контролируется за счёт гонадотропинов.
Транспортировка тестостерона
в крови
Практически 99% тестостерона, находящегося в крови, связывается с белками – глобулинами (с ГСПГ) и альбуминами; ГСПГ образует связь с тестостероном в большинстве случаев (в отличие от альбумина). Только оставшийся 1% тестостерона находится в крови в свободном виде. Хотя в соответствии с общепринятым положением, что только свободная фракция имеет значимую биоактивность, тестостерон, образовавший связь с альбумином, с легкостью расщепляется в мелких сосудах и становится более «биодоступным». Установлено, что тестостерон связанный с глобулинами и альбуминами является основной формой гормона в крови, действующей на яички и на предстательную железу. Кроме того, учёные выявили, что связь тестостерон – ГСПГ может беспрепятственно проникать в яички и сквозь цитоплазматическую оболочку простаты. Однако, такое предположение подтверждают не все специалисты.
Гликопротеид ГСПГ секретируется тканями печени и имеет высокую чувствительность к эстрадиолу и тестостерону. Выработка ГСПГ в паренхиме печени модулируется с помощью инсулина, тиреотропина, пищевого поведения, а также при помощи поддержания баланса мужских и женских половых гормонов; участвует в перемещении половых гормонов с током крови, где его количество (ГСПГ) является основным показателем регуляции связанных и несвязанных белков. Уровень ГСПГ в крови уменьшается после использования экзогенных стероидных препаратов, во время ожирения, а также при нефротическом синдроме. И напротив, использование эстрогенов, приводит к тиреотоксикозу и прочим воспалительным заболеваниям, вдобавок ко всему с возрастом концентрация ГСПГ увеличивается. Ген, отвечающий за уровень ГСПГ в организме был картирован в ДНК людей негроидной расы, вдобавок, у темнокожих людей было замечено, что регуляция ГСПГ происходит за счёт влияния нескольких генов. Связь андрогена с ГСПГ либо с альбумином малозначима для функциональности тестостерона, к примеру, мыши с недостатком ГСПГ не имеют отклонений в работе репродуктивной системы.
Метаболические процессы
с участием тестостерона
Метаболизм главного мужского гормона, как правило, происходит в тканях печени (около 60-75% от общего количества), при том, что процессы распада данного гормона наблюдаются аналогичным образом и в прочих тканях организма, в том числе, в эпидермисе и в тканях предстательной железы. Тестостерон транспортируется из системы кровообращения в ткани печени, где и происходит каскад биохимических реакций при участии ферментов – 5-альфа-редуктаз, 5-р-редуктаз, 3-р- и 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы. После взаимодействия с ферментами андрогены преобразуются в этиохоланолон и андростерон и, как правило, эти 2 метаболита тестостерона можно обнаружить в образцах мочи.
Тестостерон
в роли прогормона
Тестостерон задействован в химических процессах, происходящих во многих тканях, где под действием ферментов преобразуется в 17-р-эстрадиол и 5-альфа-дигидротестостерон. За счёт влияния ароматазы А-кольцо преобразуется в 17-р- эстрадиол. При этом регенерация двойной связи СТ-4 способна преобразовывать тестостерон в 5-альфа-дигидротестостерон. Влияние тестостерона в большинстве тканей реализуется за счёт его метаболитов, к примеру, андроген воздействует на процессы резорбции костной ткани, половой диморфизм, умственные способности, концентрацию холестерина, замедление развития атеросклероза, также гормон влияет на поведенческую модель, некоторые из процессов могут быть обусловлены его ароматизацией в эстрогены. Исследование с участием крыс, у которых обнаружена мутация альфа-рецептора эстрогена и Р-эстрогена, может помочь в определении функций эстрогенов у особей мужского пола. У самцов с низким уровнем эстрогенов отмечаются значительные нарушения в процессах сперматогенеза и в работе репродуктивной системы, вдобавок, у них снижается фертильность, увеличивается концентрация ЛГ и тестостерона, уменьшается плотность костей и усиливается липогенез; перечисленные факторы говорят о важной роли эстрогена в модуляции костной ткани, регуляции уровня гонадотропных гормонов и процессах сперматогенеза. Имеются сведения о редких случаях инактивации мутаций в ДНК ароматазы человека. В женском организме с мутацией гена ароматазы отмечаются следующие признаки: вирилизация (появляются вторичные половые признаки), замедление полового развития, увеличение уровня тестостерона, гонадотропных гормонов, развитие синдрома поликистозных яичников. В мужском организме с мутацией гена ароматазы наблюдается остеопороз, ускоряются метаболические процессы в костной ткани, нарушаются функции шишковидной железы (эпифиза), увеличивается соматический рост, повышается концентрация тестостерона и эстрадиола.
Описаны 2 фермента 5-альфа-редуктазы андрогенов: 5-альфа-редуктаза первого типа секретируется в большинстве тканей организма, обладает щелочным действием; 5-альфа-редуктаза второго типа вырабатывается в предстательной железе и в гонадах, имеет более окислительные свойства. У крыс при отсутствии гена 5-альфа-редуктазы первого типа отмечается недоразвитость женских половых органов, плюс ко всему, нарушается сам родовой процесс.
Для того, чтобы тестостерон мог воздействовать на простату и сальные железы, он должен быть преобразован в дигидротестостерон. Последний имеет важное значение в патофизиологических процессах, связанных с развитием аденомы предстательной железы и потерей волос, сопряжённых с высоким уровнем андрогенов в организме мужчин. Фермент второго типа в преобладающем количестве находится в предстательной железе, также он участвует в патофизиологических процессах развития ДГПЖ, чрезмерного оволосения и, вероятно, связан с возрастным облысением. В процессе внутриутробного роста тестостерон участвует в развитии семенных канальцев и везикул. Для образования мужских гениталий необходимо достаточное количество дигидротестотерона в организме плода. Несмотря на то, что оба андрогена обладают анаболическими эффектами в отношении мышечной ткани, биоактивность 5-альфа-редуктазы в мышцах достаточно мала либо полностью не проявляется, вдобавок, не понятно, является ли трансформация тестостерона в дигидротестостерон необходимым фактором для стимуляции мышечного роста. Также неизвестно, какой из этих двух андрогенов оказывает влияние на репродуктивные функции в мужском организме.
Достоверные данные о функциях дигидротестостерона получены учёными после завершения клинических исследований пациентов с недостаточной экспрессией гена, отвечающего за выработку 5-альфа-редуктазы. У мальчиков в юном возрасте с врождённой мутацией 46-ой хромосомы полностью сформированы внутренние половые органы, однако, часто встречаются некоторые отклонения формы гениталий, вплоть до образования внешних женских половых органов. В пубертатный период у таких пациентов отмечается частичная маскулинность и развитые мышечные объёмы. У большинства пациентов с мутацией 46-ой хромосомы может сформироваться мужская самоидентификация, даже если им больше присуще женские черты лица и женские вторичные половые признаки. Специфика их развития говорит о том, что одно лишь наличие «мужских» концентраций тестостерона не может способствовать формированию психического и сексуального поведения, свойственного мужчинам. Наряду с этим дигидротестостерон участвует в росте предстательной железы и формировании гениталий у мужчин, плюс к этому, андроген влияет на рост волос. У всех людей с недостаточностью 5-альфа-редуктазы, исследованных на данный момент, отмечались мутационные изменения в гене 5-альфа-редуктазы второго типа – изофермента, в большей части, локализованного в предстательной железе.
Функции
мужских половых гормонов
Действие тестостерона и дигидротестостерона обусловлено тем, что они образуют связи с внутриклеточными андрогенными рецепторами, функционирующими как фактор транскрипции. Степень аффинности с андрогенными рецепторами у тестостерона ниже в отличие от дигидротестостерона, несмотря на высокие связывающие способности рецепторов для двух этих гормонов. Связь дигидротестостерона с рецепторами отличается толерантностью к изменениям температур и замедленной скоростью распада. Это может увеличивать эффективность дигидротестостерона в тканях с большим количеством андрогенных рецепторов, к примеру, в предстательной железе.
Андрогенные рецепторы гомологичны другим ядерным рецепторам, в том числе, ГКС-рецепторам, прогестероновым и минералкортикоидным рецепторам. Основная разновидность андрогенного рецептора содержит в своей структуре 919 аминокислотных остатка с молекулярной массой 110 – 114 килодальтон и имеет 3 домена (области связывания): связывающего андрогены, связывающего ДНК-элементы и домена транскрипции. Самым важным из них является цистеиновый домен, участвующий в связывании ДНК. Ген в цепочке ДНК андрогенного рецептора занимает область длиной 90 тнп (тысяч нуклеотидных пар) на участке хромосомы Xq 11-12. При отсутствии связи андрогенный рецептор распределяется по ядру и по всей цитоплазме. Образование связи гормона – андрогенного рецептора приводит к перемещению андрогена внутрь ядра. Имеются также научные доказательства того, что часть эффектов андрогенов может осуществляться через клеточные рецепторы не напрямую через ДНК.
Образование связи андрогенного рецептора и андрогена приводит к изменению формы данного белка. Имеются также сведения, которые говорят о том, что образование связи рецептора и антиандрогенных молекул может привести к противоположным изменениям формы. Андрогенный рецептор может функционировать при воздействии с двумя активационными доменами AF1 и AF2. AF1 локализован на А-конце рецептора, при том, что AF2 локализован на С-конце, чьи функции зависят от количества воздействующих на него гормонов. На рецепторе андрогенов состояние доменов AF1 и AF2 зависит от количества гормонов, а также от воздействия коактиваторов на ядерном рецепторе. Наряду с этим в коротком андрогенном рецепторе с утратой андроген-связывающего домена активизируется AF1. Связь гормона и рецептора способствует формированию связи со специфическими коактиваторами и корепрессорами, от которых будут зависеть функции гормона.
Мутации, происходящие в ДНК андрогенного рецептора, можно связать с большим количеством фенотипических изменений. Люди с низкой чувствительностью к андрогенам либо с её отсутствием отличаются наличием женских гениталий и сформировавшихся молочных желёз. У пациенток с прочими нарушениями андрогенных рецепторов могут быть выражены признаки, характерные для мужского фенотипа, а также гинекомастия и нарушения репродуктивной функции либо полное отсутствие фертильности.
Размер копий GCC и GAC в области первого гена андрогенного рецептора связан с его транскрипционной биоактивностью. Несоответствие длины полиглутаминовой цепи в первом экзоне андрогенного рецептора обуславливает развитие мышечной дистрофии. При этом в большинстве научных работ говорилось о связи разной длины полиглутаминовых и полиглициновых цепей с нарушениями репродуктивной функции у мужчин и вероятностью возникновения рака предстательной железы, однако полностью доказать эту взаимосвязь не удалось.
Связь энергобаланса
с функциями половой системы
С древних времён человечеству было известно, что характер питания тесно связан с функцией половой системы у обоих полов. Вступление в пубертатный возраст, длительность фертильного периода, плодовитость и время начала менопаузального периода – все перечисленные характеристики могут быть зависимы от соотношения мышечной и жировой массы. Для физиологической работы половой системы следует нормализовать рацион питания человека: скорректировать калорийность рациона, поскольку как низкая, так и чрезмерная калорийность ведут к нарушению функций половой системы. Специфичность полового созревания больше связана с соматическим ростом и физическим развитием нежели с номинальным возрастом. У животных с низкой продолжительностью жизни при постоянном дефиците пищи, многие особи не успевают достичь полового развития и погибают. В условиях дефицита пищи у животных со средней продолжительностью жизни могут появляться задержки в половом развитии. Недостаток калорий, связанный с голоданием и повышенными физическими нагрузками, ведёт к уменьшению мышечной и жировой массы тела, плюс ко всему, это нарушает гормональный фон, влияющий на половые функции особи. Как это нередко бывает, похудение и уменьшение жировой массы тела, связанное с дефицитом калорий, сопряжено также с низкой выработкой гонадотропных гормонов. Наряду с этим, при мышечной атрофии, обусловленной наличием серьёзных заболеваний, например, при СПИДе, может отмечаться как чрезмерно высокий, так и чрезмерно низкий уровень гонадотропинов. В конце концов, все полученные результаты исследований являются весомыми доказательствами того, что энергобаланс организма – это немаловажный аспект, который влияет на гормональную функцию у всех высших животных, в том числе и у человека.
Пока не определён точный механизм, связывающий энергобаланс и работу половой системы. В соответствии с одной из распространённой теорий, нейромедиаторами метаболических импульсов, которые модулируют выработку гонадорелина в гипоталамусе, являются нейропептид Y и лептин. Последний представляет из себя гормон, вырабатываемый адипоцитами, который также оказывает системное воздействие за счёт регуляции биоактивности эффекторов ЦНС, отвечающих за энергобаланс. Лептин способствует выработке ЛГ за счёт стимуляции ферментов NO в гонадотропах, плюс ко всему лептин угнетает выработку нейропептида Y, который напротив, ингибирует выработку лептина и гонадорелина. Лептин аналогичным образом активизирует выработку NO в срединной части гипоталамуса, NO оказывает стимулирующий эффект на гонадорелин, благодаря чему он активно продуцируется секретирующими нейронами. Недавно открытые результаты говорят о наличии новых регуляционных аспектов, связанных с энергетическим гомеостазом. Общее воздействие лептина включает в себя стимуляцию выработки гонадорелина в гипоталамусе.
Ограниченная калорийность рациона у животных связана с уменьшением выработки лептина и дальнейшим сокращением показателей ЛГ в крови. Введённый извне лептин подавляет выработку гонадотропных гормонов, связано это с дефицитом калорий в организме. При этом трансгенные мыши с мутацией гена, отвечающего за выработку лептина, отличаются низким уровнем гонадотропинов в крови, приводящим к бесплодию. Поэтому введение искусственного лептина трансгенным животным регенерирует выработку их гонадотропина и восстанавливает фертильность. Следовательно, энергодефицит и снижение мышечной и жировой массы тела обусловлены сниженной выработкой гонадорелина, частично объясняемой изменением биоактивности нейропептида Y. Хоть и выявлено, что лептин является важным фактором, который объединяет работу половой системы и энергобаланс в организме, исследователи так и не выяснили, является ли лептин активатором выработки гонадорелина в начале пубертатного периода. Большая часть полученных результатов говорит о том, что лептин важен для стимуляции развития репродуктивной системы, однако воздействия одного лишь лептина будет недостаточно.
Связь характера питания,
репродукции и половой зрелости
Голод в Дании
Зимой 1944-1945 годов немецкое командование ограничило ввоз продуктов на территорию Дании, что способствовало уменьшению среднесуточной калорийности рациона у датчан до отметки ниже 1000 ккал. Клинические испытания того времени выявили, что у половины женщин, голодавших долгое время, возникала аменорея, снизилась фертильность, плюс к этому, увеличилась частота выкидышей, врождённых пороков у младенцев и расстройств нервной системы у детей в будущем. Исходя из этого можно сделать вывод, что правильное питание является главным фактором, благоприятно влияющим на половую функцию и рождаемость.
Связь массы тела
и репродуктивных функций
у народа Кунг Сан
Народ из племени Кунг Сан обитает в центральной части Африки и, как правило, живут по законам природы – охотятся и употребляют в пищу диких животных. Масса тела у обоих полов меняется и зависит от времени года. Летом средний вес человека из Кунг Сан увеличивается, зимой напротив, уменьшается. Таким образом, разница в массе может достигать до 20 кг в год. Частота родов у представительниц Кунг Сан максимальна через 9 месяцев после пиковой массы женщин и мужчин, то есть примерно весной на свет рождается больше всего младенцев. Такое положение может являться хорошим примером того, как рождаемость сильно зависит от рациона питания.
Изучение последствий
длительного голодания
В послевоенное время, в 1948 году в Миннесотском университете учёные провели исследование, в котором изучались последствия голодания с участием 30 человек. Калорийность рациона у этих людей в ходе эксперимента соответствовала 1500 ккал в сутки, что примерно равнялось 65% от нормального суточного рациона. Испытуемые в процессе исследования похудели на 25%, из них 75% составляла жировая ткань, 20% – мышечная, оставшиеся 5% – вода и потеря массы из прочих тканей. Уменьшение калорийности в рационе и дальнейшее похудение привело к уменьшению полового влечения, олигоспермии, нарушениям функций простаты, а также нарушениям процессов сперматогенеза. Олигоспермия отмечалась уже после уменьшения массы мужчины на 20%.
Изменения в работе половой системы
при различных заболеваниях
У мужчин, имеющих хронические заболевания, нередко отмечается андрогенный дефицит, связанный с недостатком тестостерона. К примеру, даже после начала противовирусного лечения андрогенный дефицит не поддаётся терапии в случае заражения ВИЧ. В исследовании с участием 160 ВИЧ-положительных мужчин, у 35% из них концентрация мужского полового гормона была крайне низкой, что говорит о наличии гипогонадизма. Прочие клинические эксперименты аналогичным образом выявили связь между ВИЧ-инфекцией и низким уровнем тестостерона. Последующие исследования этих пациентов установили, что у большинства из участников концентрация тестостерона была снижена на 80%. Поэтому можно сделать заключение, что андрогенный дефицит при ВИЧ-инфекции достаточно распространён у мужчин.
По итогам последнего клинического эксперимента у 20% инфицированных участников с андрогенным дефицитом отмечалась высокая концентрация гонадотропных гормонов. Подобное может быть обусловлено нарушением функций яичек. У других 80% показатели гонадотропных гормонов были в пределах нормы или же снижены. У пациентов с высоким уровнем гонадотропинов и андрогенным дефицитом были также нарушены секреторные функции гипофиза и гипоталамуса. Взаимосвязь ВИЧ-инфекции и андрогенного дефицита имеет под собой несколько оснований, как правило, она обусловлена сбоем в работе системы гипоталамус-гипофиз-яички.
В некоторых исследованиях было установлено, что у мужчин с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью лёгких) отмечались низкие показатели обеих фракций тестостерона (свободного и общего). Аналогичным образом андрогенный дефицит также нередко можно наблюдать у пациентов с онкологическими заболеваниями или на последних стадиях почечной и печёночной недостаточности. В давних экспериментах, говорится о том, что больше половины участников мужского пола с тяжёлой почечной недостаточностью имели достаточно низкие показатели тестостерона. В соответствии с итогами дальнейших исследований, из 40 участников с почечной недостаточностью и отсутствием сахарного диабета у 25 из них показатель уровня тестостерона был меньше физиологической нормы. У таких пациентов нередко можно отметить нарушения в работе репродуктивной функции. Помимо этого, у этих пациентов отмечается уменьшение объёмов мышечной массы на фоне прироста жировой массы, вдобавок наблюдается существенное сокращение силовых показателей. При этом не выявлено, может ли андрогенный дефицит как-то ухудшать состояние при патофизиологических процессах с нарушением репродуктивных функций, плюс ко всему, не установлено, обратимы ли такие андрогенные изменения при излечении основного заболевания, а также после купирования дефицита с помощью гормонозаместительной терапии.
Патофизиологические процессы, лежащие в основе андрогенного дефицита, при серьёзных заболеваниях происходят поэтапно – нарушения могут проявлять себя на каждом из уровней системы гипоталамус-гипофиз-яички. Недостаток калорий в рационе, воспалительные факторы, медикаментозные средства и нарушения метаболических процессов – все эти аспекты так или иначе могут привести к снижению секреции тестостерона.
Низкая концентрация тестостерона, как правило, говорит о плохом течении основного заболевания. Андрогенный дефицит обусловлен наличием осложнений при ВИЧ-инфекции. Концентрация тестостерона в крови у мужчин, терявших вес из-за прогрессирования заболевания, была низкой в отличие от ВИЧ-положительных мужчин с нормальной массой тела. Долговременные исследования мужчин с ВИЧ-инфекцией установили достоверное уменьшение показателей тестостерона в крови. Низкий уровень гормона у ВИЧ-положительных пациентов наблюдался за несколько лет до терминальной стадии, которая сопровождалась существенной кахексией. Концентрация тестостерона соответствовала количеству мышечной массы и степени переносимости физических нагрузок. Несмотря на тот факт, что у пациентов с ВИЧ может наблюдаться как уменьшение жировой, так и мышечной массы, как правило, уменьшение веса тела за счёт снижения последней и приводит к выраженной кахексии. У ВИЧ-положительных мужчин нередко отмечаются нарушения в работе репродуктивной системы. При увеличении продолжительности жизни таких пациентов сопротивляемость инфекциям и разрушению организма являются немаловажными вопросами, которые нужно решить для поддержания нормального качества жизни больных.
Также, как и мышечные объёмы, силовые показатели и выносливость существенно снижены у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Адаптация к физическим нагрузкам уменьшена, VO2max снижен почти в 2 раза в отличие от VO2max здоровых людей. Несмотря на происхождение саркопении и тяжёлой почечной недостаточности, уменьшение концентрации тестостерона, отвечающее за снижение мышечных объёмов, потенциально обратимо.
Изменения показателей тестостерона
при физической активности
Источники, описывающие влияние физической нагрузки на работу яичек, в некоторой степени противоречивы, так как все виды исследований, проведённых ранее, отличаются друг от друга как по степени интенсивности, так и по длительности нагрузок. Кроме того, лишь в некоторых исследованиях учёные проводили контроль калорийности питания и начального уровня физической подготовки, и за счёт этого результаты сильно разнятся. У мужчин физическая нагрузка, по большей части, не приводит к изменениям в работе половой системы в отличие от женщин-спортсменок, у которых высокоинтенсивные физические нагрузки аэробной направленности могут вызвать нарушения работы менструального цикла, в том числе и нарушения процессов выработки женских половых гормонов. У женщин, занимающихся балетом и подвергающихся частым физическим нагрузкам, нередко отмечается задержка первой менструации. Нарушение периодичности менструального цикла, обусловленное сниженной выработкой гонадотропных гормонов, и высокая концентрация кортизола нередко встречаются у женщин, участвующих в марафонских забегах. Наряду с этим, сведения из достаточно авторитетных источников по теме влияния физических нагрузок на мужскую половую систему не так однозначно.
По большей части, программы тренировок разделяются на программы, направленные на развитие выносливости и на развитие силовых показателей. Несмотря на тот факт, что концентрация тестостерона в крови может быть повышена в предсоревновательный период либо при проведении тренировок на выносливость, большая часть учёных сходится во мнении, что упражнения на развитие выносливости с умеренной степенью интенсивности оказывают слабовыраженный эффект на концентрацию гормона в крови. При этом, тренировки на развитие выносливости с достаточно высокой интенсивностью, например, марафонские забеги, могут привести к снижению показателей тестостерона в крови. К примеру, у мужчин-бегунов, преодолевающих по 90 км в неделю, плотность позвонков поясничного отдела оказалась ниже на 12% в сравнении с группой контроля (физически малоактивными мужчинами). В целом, между количеством нагрузок на выносливость и плотностью костей имеется отрицательная связь. По результатам одного из исследований, у спортсменов-мужчин, которые участвовали в двухнедельной гонке на 350 км, значительно уменьшался уровень тестостерона и, вдобавок, повышался уровень кортизола. Поэтому, можно не удивляться почему у вновь прибывших на службу солдат отмечается снижение уровня тестостерона, поскольку в данном случае молодые бойцы подвергались серьёзному стрессу, отрицательно влияющему на синтез гормона.
Следует отметить, что у мужчин, которые бегают по 25-30 км в неделю, плотность костей оказалась выше, в отличие от физически малоактивных мужчин. Имеются также схожие данные о том, что у спортсменов, которые занимаются греблей, показатель плотности костной ткани также намного выше, чем у людей, не связанных со спортом. В других исследованиях плотность костей у спортсменов-троеборцев и людей, не занимающихся спортом, оказалась идентичной. Следовательно, тренировки на развитие выносливости с умеренной и низкой интенсивностью могут благоприятно воздействовать на плотность костной ткани и почти не оказывать влияния на концентрацию тестостерона. Высокоинтенсивные тренировки аэробной направленности снижают концентрацию тестостерона и способствую снижению плотности костей.
Имеются также сведения о том, что у спортсменов-марафонцев вероятно развитие выраженного энергодефицита на фоне недостаточного поступления калорий в организм, который самостоятельно (без применения нагрузок) может являться главной причиной низкого уровня тестостерона. В действительности, в большинстве исследований учёные предполагали, что одна лишь недостаточность питания может являться основной причиной снижения плотности костей. Кроме того, негативное воздействие уровня стероидных гормонов на плотность костей может быть компенсировано прямым влиянием физической нагрузки на опорно-двигательную систему.
Предполагалось также, что влияние физических нагрузок на показатель плотности костей по большей части зависит от силы, прикладываемой к конечностям в процессе нагрузки. Учёный Фрост утверждал, что только тренировки, в ходе которых силовое воздействие, направленное на конечности и превышающее пороговое значение, может привести к укреплению костной ткани; наряду с этим, марафонский бег, во время которого физическое воздействие на мышцы и кости конечностей невелико, не оказывает стимулирующего эффекта на увеличение плотности костей. В соответствии с этим, интенсивность физической нагрузки на костные ткани играет значимую роль, в отличие от вида физической нагрузки и длительности тренировки, поэтому у спортсменов-марафонцев либо новобранцев, призванных для службы в армии, за счёт выраженного энергодефицита может снижаться уровень тестостерона, а вместе с ним и показатель плотности костной ткани.
В недавних исследованиях учёными не выявлено каких-либо серьёзных изменений, отмечался лишь несущественный рост уровня тестостерона в крови в процессе силовых занятий. Несущественные изменения уровня тестостерона, зафиксированные в нескольких крупных исследованиях, не сохранялись после завершения тренировки. Часть исследователей заметили, что уровень свободного тестостерона после тренировки снижается. Уровень ГСПГ в процессе тренировок значительно не менялся. Несколько авторитетных источников заявляли о смещении баланса тестостерона и кортизола в сторону первого в процессе высокоинтенсивного тренинга, нацеленного на развитие силовых показателей. Эндокринный отклик организма при выполнении силовой работы был достаточно индивидуален и вариативен.