Пути введения лекарственных средств, биодоступность, всасывание
Содержание
Всасывание, биодоступность и пути введения
Всасывание — это процесс поступления лекарственного средства из места введения в системный кровоток. На практике врача больше интересует не скорость и степень всасывания, а биодоступность — доля введенного препарата, поступающая в ткани-мишени или в биологические жидкости, с которыми он в эти ткани транспортируется. После приема внутрь лекарственное средство сначала всасывается в желудке и кишечнике, причем скорость и степень всасывания зависят от лекарственной формы и физико-химических свойств препарата. Прежде чем поступить в системный кровоток, всосавшийся препарат проходит через печень, где может метаболизироваться, или выводится с желчью. Таким образом, в системный кровоток и ткани-мишени попадает не вся введенная доза, а лишь ее часть. Биодоступность препаратов, которые интенсивно метаболизируются печенью или экскретируются с желчью, существенно снижается (так называемый эффект первого прохождения через печень). Степень снижения биодоступности зависит от того, в каком отделе ЖКТ происходит всасывание. На биодоступность влияют и другие анатомические, физиологические и патологические факторы (см. ниже). Все эти факторы нужно обязательно учитывать при выборе способа введения лекарственного средства.
Сравнительная характеристика приема внутрь и парентерального введения
Одно и то же лекарственное средство нередко можно вводить разными способами. Чтобы сделать правильный выбор, нужно хорошо знать преимущества и недостатки каждого из них. Сравнительная характеристика основных путей системного введения препаратов приведена в табл. 1.1.
Прием внутрь — не только самый распространенный, но и самый безопасный, удобный и дешевый способ введения лекарственных средств. Его недостатки — низкая степень всасывания некоторых препаратов, обусловленная их физическими свойствами (например, малой растворимостью в воде); рвота вследствие раздражения слизистой ЖКТ; инактивация некоторых препаратов под действием соляной кислоты желудка, ферментов (пищеварительных и кишечной микрофлоры) и в печени; изменения степени всасывания и скорости прохождения через ЖКТ, вызванные приемом пищи или других лекарственных средств; необходимость активного участия больного.
Парентеральное введение обладает рядом неоспоримых преимуществ перед приемом внутрь. Иногда это единственный способ обеспечить доставку активной формы препарата к ткани-мишени. При парентеральном введении биодоступность, как правило, выше, а действие начинается быстрее и более предсказуемо, что позволяет точнее рассчитать дозу. Такой путь введения показан при неотложных состояниях, а также в тех случаях, когда прием внутрь невозможен (например, при рвоте, бессознательном состоянии) или когда больной не выполняет предписания врача. Вместе с тем парентеральное введение имеет свои недостатки: оно дороже, может быть болезненным, требует соблюдения правил асептики. Кроме того, больному могут ввести не предназначенный для него препарат. При самостоятельном лечении больному бывает трудно выполнять инъекции.
Прием внутрь
Всасывание лекарственного средства в ЖКТ зависит от площади всасывающей поверхности, интенсивности кровотока в отделе, где происходит всасывание, лекарственной формы (раствор, суспензия, твердые лекарственные формы), растворимости препарата в воде и его концентрации в месте всасывания. При использовании твердых лекарственных форм всасывание зависит от скорости растворения препарата, особенно если последний плохо растворим в воде. Большинство лекарственных средств проникают в слизистую ЖКТ путем простой диффузии, и поэтому неионизированные, лучше растворимые в жирах молекулы легче всасываются. Поскольку диффузия слабых электролитов зависит от градиента pH (рис. 1.2), лекарственные средства, представляющие собой слабые кислоты, должны лучше всасываться в желудке, а слабые основания — в кишечнике. Однако из-за толстого слоя слизи, покрывающей эпителий желудка, и небольшой площади всасывающей поверхности (в проксимальном отделе тонкой кишки благодаря ворсинкам эта площадь составляет примерно 200 м2) в кишечнике всасывание лекарственных средств всегда происходит быстрее, чем в желудке, даже если в кишечнике они находятся преимущественно в ионизированной, а в желудке — преимущественно в неионизированной форме. Поэтому при ускоренном опорожнении желудка скорость всасывания лекарственных средств увеличивается, а при замедленном — уменьшается независимо от их физико-химических свойств.
Лекарственные средства, которые инактивируются желудочным соком или вызывают раздражение слизистой желудка, заключают в оболочку, препятствующую их растворению в кислом желудочном содержимом. Однако некоторые из этих лекарственных форм плохо растворяются не только в желудке, но и в кишечнике, поэтому степень их всасывания очень мала.
Препараты длительного действия
При приеме таблеток и других твердых лекарственных форм скорость всасывания отчасти зависит от скорости растворения препарата в ЖКТ. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывание в течение 8 ч и дольше. Они позволяют сократить частоту приема (а значит, и облегчить выполнение предписаний врача), поддерживать терапевтическую сывороточную концентрацию препарата в течение ночи, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов (благодаря поддержанию более постоянной, без резко выраженных пиков, сывороточной концентрации препарата).
В то же время препараты длительного действия не лишены недостатков. Как правило, индивидуальные различия в сывороточной концентрации лекарственного средства при приеме этих препаратов выражены сильнее, чем при использовании препаратов короткого действия. Минимальная сывороточная концентрация и в том, и в другом случае может быть одинаковой, хотя препарат длительного действия принимают гораздо реже. Если по какой-то причине следующая доза высвобождается слишком быстро, сывороточная концентрация может достигнуть токсического уровня, так как содержание действующего вещества в препарате длительного действия в несколько раз выше, чем в препарате короткого действия. Препараты длительного действия особенно удобны при коротком Тт (меньше 4 ч). Тем не менее подобные препараты созданы и для некоторых лекарственных средств с медленным выведением (Т1/2 больше 12 ч). Как правило, такие препараты дороже, и назначать их стоит только в том случае, если они имеют явные преимущества перед обычными препаратами.
Прием под язык
Некоторые лекарственные средства быстро и достаточно полно всасываются при приеме под язык, несмотря на небольшую площадь всасывающей поверхности (например, неионизированные, хорошо растворимые в жирах молекулы нитроглицерина). К тому же нитроглицерин очень активен, и терапевтический эффект достигается при всасывании небольшого количества препарата. Поскольку венозная кровь от слизистой рта оттекает в верхнюю полую вену, нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень (если таблетку под язык проглотить, препарат полностью инактивируется при первом прохождении через печень).
Ректальное введение
Ректальное введение показано больным, находящимся в бессознательном состоянии, а также при рвоте (например, у детей младшего возраста). Эффект первого прохождения через печень менее выражен, чем при приеме внутрь, так как примерно 50% дозы, введенной ректально, попадает в системный кровоток, минуя печень. Однако препараты, введенные ректально, всасываются не полностью, и степень их всасывания изменчива. Кроме того, многие из них раздражают слизистую прямой кишки.
Парентеральное введение
Основные способы парентерального введения лекарственных средств — внутривенный, подкожный и внутримышечный. При п/к и в/м введении препараты всасываются путем простой диффузии по градиенту концентрации между местом введения и плазмой. Скорость диффузии зависит от площади диффузионной поверхности (эндотелий капилляров) и растворимости препарата в интерстициальной жидкости. Благодаря довольно крупным порам в мембране эндотелиальных клеток скорость диффузии не зависит от растворимости препарата в жирах. Более крупные молекулы (например, белки) поступают в системный кровоток медленнее, по лимфатическим сосудам.
При любом способе парентерального введения (за исключением внутриартериального) лекарственное средство, прежде чем достичь ткани-мишени, может элиминироваться легкими. Некоторые лекарственные средства (особенно слабые основания, которые в крови находятся преимущественно в неионизированной форме) накапливаются в легких благодаря своей высокой жирорастворимости. Кроме того, легкие задерживают введенные в/втвердые частицы и элиминируют летучие вещества.
Внутривенное введение
При в/в введении препарат сразу и полностью поступает в системный кровоток. Это самый быстрый и точный способ введения лекарственных средств, позволяющий надежно регулировать их концентрацию. В некоторых случаях, например при вводной анестезии, дозу не определяют заранее, а подбирают в зависимости от реакции на препарат. Некоторые лекарственные средства, обладающие раздражающим действием, можно вводить только в/в, так как стенка сосудов менее чувствительна к ним. К тому же при медленном введении препарат успевает разбавиться кровью.
Наряду с достоинствами в/в введение имеет и свои недостатки. Быстрое повышение концентрации лекарственного средства в крови и ткани-мишени увеличивает риск побочных эффектов, поэтому препараты следует вводить медленно, тщательно наблюдая за больным. Если препарат введен по ошибке, исправить ее уже нельзя. Для многократного введения необходимо наладить надежный венозный доступ. В/в нельзя вводить масляные растворы и препараты, вызывающие осаждение растворенных в крови веществ или гемолиз.
Таблица 1.1. Сравнительная характеристика наиболее распространенных путей введения лекарственных средств
|
Путь введения |
Всасывание |
Преимущества |
Недостатки и меры предосторожности |
|
Внутривенный |
Отсутствует (препарат вводится непосредственно в кровь) |
Используется при неотложных состояниях. Позволяет подбирать дозу. Пригоден для введения высокомолекулярных лекарственных средств (белки, пептиды). Пригоден для введения лекарственных средств в больших объемах и препаратов, обладающих раздражающим действием (если последние успевают равномерно распределиться в крови) |
Повышен риск побочных эффектов. Как правило, препараты нужно вводить медленно. Не пригоден для масляных растворов и нерастворимых в воле лекарственных средств |
|
Подкожный |
Достаточно быстрое для водорастворимых препаратов. Медленное, длительное для препаратов длительного действия |
Пригоден для некоторых нерастворимых лекарственных средств (суспензии) и подкожных имплантатов |
Нельзя ввести большой объем лекарственного средства. При введении препаратов, которые обладают раздражающим действием, могут возникать боль и некроз тканей |
|
Внутримышеч ный |
Достаточно быстрое для водорастворимых препаратов. Медленное, длительное для препаратов длительного действия |
Пригоден для введения лекарственных средств в умеренном объеме, масляных растворов и некоторых препаратов, которые обладают раздражающим действием |
Противопоказан во время антикоагулянтной терапии. Влияет на результаты некоторых диагностических исследований (например, определение активности КФК) |
|
Прием внутрь |
Скорость и степень всасывания колеблются в зависимости от многих факторов (см. текст) |
Самый удобный, дешевый и, как правило, наиболее безопасный |
Необходимость активного участия больного. Биодоступность лекарственных средств, которые плохо растворяются в воле, медленно всасываются, нестабильны или в значительной степени метаболизируются в печени и кишечнике, низкая и сильно колеблется |
Подкожное введение
Это распространенный способ введения лекарственных средств. Благодаря медленному, равномерному всасыванию обеспечивается длительный терапевтический эффект. Скорость всасывания можно регулировать, используя разные лекарственные формы (например, суспензия инсулина всасывается медленнее, чем раствор) или добавляя в раствор сосудосуживающие средства, замедляющие всасывание. Для введения некоторых гормональных средств успешно используют подкожные имплантаты, выделяющие препарат очень медленно, в течение нескольких недель или месяцев. П/к введение непригодно для лекарственных средств, которые обладают раздражающим действием и могут вызвать сильную боль и некроз тканей.
Внутримышечное введение
Водорастворимые лекарственные средства всасываются при в/м введении достаточно быстро. Скорость всасывания зависит от интенсивности кровотока в месте инъекции. Согревание и массаж в месте инъекции, а также физические упражнения усиливают всасывание. Так, если инсулин вводят в бедро, а не в плечо, бег может вызывать резкое падение уровня глюкозы плазмы за счет значительного увеличения кровотока в ногах. При инъекции в латеральную широкую мышцу бедра и дельтовидную мышцу водорастворимые препараты, как правило, всасываются быстрее, чем при инъекции в большую ягодичную мышцу. У женщин эта разница еще заметнее, так как у них более выражена подкожная клетчатка, которая довольно плохо кровоснабжается. При тяжелом ожирении и истощении скорость всасывания лекарственных средств после в/м и п/к введения меняется. Масляные растворы и другие препараты длительного действия для в/м введения (например, некоторые антибиотики) всасываются очень медленно и равномерно. Лекарственные средства, которые из-за раздражающего действия нельзя вводить п/к, зачастую пригодны для в/м введения.
Внутриартериальное введение
Этот способ используют в тех случаях, когда необходимо обеспечить высокую концентрацию лекарственного средства только в определенной ткани или органе (например, при лечении злокачественных новообразовании печени, головы и шеи). Иногда внутриартериально вводят рентгеноконтрастные средства. При внутриартериальном введении нужно соблюдать особую осторожность, а выполнять его должен опытный специалист. При внутриартериальном введении лекарственное средство попадает в системный кровоток, минуя легкие.
Интратекальное введение
Многие лекарственные средства медленно проникают через гематоэнцефалический барьер или вовсе не проходят через него. Поэтому в тех случаях, когда необходимо обеспечить быстрое воздействие на ЦНС (например, при спинномозговой анестезии, острых инфекциях ЦНС), препарат вводят непосредственно в субарахноидальное пространство спинного мозга. При опухолях головного мозга лекарственные вещества можно вводить в желудочки мозга.
Ингаляция
Газообразные и летучие лекарственные средства, не раздражающие дыхательные пути, можно вводить путем ингаляций. Препараты всасываются через альвеолярный эпителий или слизистую дыхательных путей. Благодаря большой всасывающей поверхности скорость всасывания велика. Всасывание и экскреция препаратов для ингаляционной анестезии и других газообразных лекарственных средств описаны в гл. 13, 14 и 16.
Путем ингаляций можно вводить и аэрозоли, в которых мелкие частицы лекарственного средства взвешены в газообразной среде. Из аэрозолей лекарственные вещества почти мгновенно всасываются и попадают в системный кровоток, минуя печень; при заболеваниях дыхательных путей (например, при бронхиальной астме — гл. 28) ингаляции аэрозолей позволяют доставить препарат непосредственно в ткани-мишени. Недостатки данного способа введения — трудность дозирования и неудобство введения — ушли в прошлое благодаря техническим достижениям (ингаляторы-дозаторы, распылители порошков для ингаляций).
Ингаляции — один из распространенных путей введения наркотиков. Кроме того, через дыхательные пути в организм попадают разные по составу и физическим свойствам вредные вещества из окружающей среды. Ингаляция аллергенов может вызвать местные и системные аллергические реакции.
Местное применение
Слизистые
Лекарственные средства для местного применения наносят на конъюнктиву, слизистую носоглотки, ротоглотки, влагалища, толстой кишки, мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Иногда такой путь введения используют для достижения системных эффектов (например, десмопрессин применяют в виде капель в нос или аэрозоля для интраназального введения). Поскольку всасывание через слизистые происходит быстро, некоторые лекарственные средства (например, местные анестетики) могут вызвать системные побочные эффекты.
Кожа
Через неповрежденную кожу всасываются лишь немногие лекарственные средства. Скорость и степень всасывания зависит от площади поверхности, на которую нанесен препарат, и его растворимости в жирах, поскольку эпидермис ведет себя подобно липидному барьеру (гл. 65). Дерма, в отличие от эпидермиса, проницаема для многих водорастворимых веществ, поэтому через поврежденную (при ожогах, ссадинах) кожу препараты всасываются легче. Увеличению всасывания способствует и усиление кровотока (например, при воспалении). Токсичные жирорастворимые вещества (например, растворы жирорастворимых инсектицидов в органических растворителях) при попадании на кожу могут вызвать отравление. Чтобы усилить всасывание препарата, используют масляные суспензии, втирая их в кожу. Влажная кожа более проницаема, чем сухая, поэтому для улучшения всасывания можно применять лекарственные формы с герметизирующими свойствами и накладывать окклюзионные повязки. Все большее распространение получают пластыри, из которых лекарственное средство медленно всасывается через кожу. Например, для профилактики укачивания пластырь со скополамином наклеивают на кожу за ухом: более высокая температура и хорошее кровоснабжение этой области усиливают всасывание. Применяемые для заместительной гормональной терапии пластыри с эстрогенами обеспечивают выделение в кровь поддерживающей дозы эстрадиола; при этом уровень эстрона (метаболит эстрадиола) в крови гораздо меньше, чем при приеме эстрогенов внутрь.
Глаза
Офтальмологические средства для местного применения в основном используют для воздействия непосредственно на ткани глаза. Через носослезный проток эти препараты попадают в носовую полость, всасываются через слизистую носа и, минуя печень, поступают в системный кровоток. Поэтому некоторые из них (например, β-адреноблокаторы в виде глазных капель) могут вызвать системные побочные эффекты. В ткани глаза офтальмологические средства обычно поступают путем всасывания через роговицу. При ее повреждении (инфекция, травма) всасывание усиливается. Глазные суспензии и мази действуют дольше водных растворов. Появившиеся позднее глазные пленки обеспечивают равномерное выделение лекарственного средства в небольших дозах и сводят к минимуму риск системных побочных эффектов, так как в носовую полость попадает очень незначительное количество препарата.
Биоэквивалентность
Лекарственные средства вводят не в чистом виде, а придают им определенную лекарственную форму. Фармацевтическая эквивалентность означает, что препараты содержат одни и те же действующие вещества в одинаковой концентрации (или с одинаковой активностью), имеют одну и ту же лекарственную форму и не различаются по способу введения. Биоэквивалентные лекарственные средства помимо фармацевтической эквивалентности должны в одинаковых условиях иметь равную биодоступность. Раньше препараты, выпускаемые в одной и той же лекарственной форме, но разными производителями (или даже разные партии препарата одного производителя), могли различаться по биодоступности. В особенности это касалось плохо растворимых, медленно всасывающихся препаратов для приема внутрь. Причиной тому были различия в физических свойствах лекарственных средств (кристаллической форме, размерах частиц и т. д.), обусловленные отсутствием жесткой стандартизации. От этих свойств зависит высвобождение и растворение, а следовательно, и всасывание действующего вещества.
Однако с тех пор как были ужесточены нормативные требования к производству лекарственных средств, разрешенные к применению аналоги почти не отличаются по биоэквивалентности. Биоэквивалентность обсуждается также в гл. 3 и Приложении I, где идет речь о номенклатуре лекарственных средств и выборе названия препарата (международное или торговое) при выписывании рецептов.
