Просмотр исходного текста страницы Инсулиноподобный фактор роста - ИФР (научный обзор)

Система сигналов ИФР играет немаловажную роль в анаболических процессах и также является необходимым регулятором роста организма. Система ИФР непосредственно связана с возникновением патологических процессов, к примеру, ИФР участвует в развитии онкопатологий. Система ИФР содержит в своей структуре гормоны (ИФР1, ИФР2), клеточные рецепторы, активизирующие работу ИФР, и белки, связывающие ИФР, регулирующие период жизнеспособности ИФР в крови и тканях. В этой статье будут полностью описаны все компоненты системы ИФР, принципы сигнальной передачи, и значение ИФР в метаболических процессах, разумеется, отталкиваясь от результатов клинических испытаний.


= Элементы системы сигналов ИФР =



== Гормоны, относящиеся к системе ИФР. Структура белков ИФР1 и ИФР2 ==


Оба вида белков несут в себе наследственную информацию о крупных генах, которые полностью и достоверно описаны у человека. Созревший ИФР1 состоит из элементов А и В, гомологичных по отношению к инсулиновой пептидной цепи. Отличием от инсулиновых компонентов является то, что элементы А и В ИФР-1 претерпевают белковое расщепление и остаются в связанном виде в созревшем белке на С-конце, соответствующим инсулиновому С-пептиду. В структуре ИФР1 и ИФР2 также имеется дополнительный элемент D, отсутствующий у инсулина. Помимо этого, ИФР имеют Е-пептид с «концом С», отсоединяющийся от комплекса Гольджи в ходе синтеза. Дополнительная взаимосвязь 5-ого и 6-ого экзонов человеческого и крысиного ИФР-1 способствует формированию совершенно новых Е-пептидов, при этом основная функция гормона с такой структурой не ясна. Присутствие лидерной последовательности пептидных экзонов в ДНК ИФР1 у многих животных способствует образованию полиморфизма у пептидных прекурсоров прогормонов, участвующих в передачи сигналов, однако также её физиологическая роль не определена. Формирование и структуризация человеческого ДНК ИФР-2 представляют из себя ряд сложных процессов, при этом экзоны, находящиеся в структуре ДНК не имеют кодирующих соединений и, следовательно, не оказывают влияния на строение созревшей молекулы ИФР-2 либо на её прекурсоры.


== Экспрессии генов ИФР-1 и ИФР-2 ==


У не родившихся крыс экспрессия генов ИФР-2 осуществляется практически во всех тканях, при этом, после появления плода на свет, её степень мгновенно уменьшается. У взрослых особей выработка ИФР-2 происходит в основном в сосудистом сплетении желудочков мозга и в арахноидальной мозговой оболочке. Одновременно с этим у крыс экспрессия генов ИФР-1 до рождения держится в пределах нижних показателей и увеличивается в пубертатный период; в основном синтез ИФР-1 у взрослых крыс происходит в тканях печени. Наряду с этим ИФР-1 вырабатывается также в других тканях, в том числе, в почках, лёгких, костях, то есть там, где ИФР обладает гормональным воздействием. Обратный характер выработки ИФР-1 и ИФР-2 у грызунов изначально привёл к такому выводу, что ИФР-2 оказывает влияние на эмбриональный рост организма, а ИФР-1 – уже на рост взрослой особи. Причём это никак не относится к организму человека, так как ИФР-1 и ИФР-2 синтезируются в течение жизни в различных клетках. На практике количество гормона ИФР-2 всегда в разы больше чем количества ИФР-1, что доказывает одно из положений, исходя из которого оба этих фактора имеют отношение к разным функциям организма.


== Рецепторы ИФР ==


Обе разновидности ИФР вступают во взаимодействие с большим количеством мембранных рецепторов, представленных на клетках-мишенях в изолированном виде либо в комбинации. Изначально, предполагалось, что ИФР-1 стимулирует свой же рецептор – тирозинкиназу, функционально и структурно схожую с инсулиновыми рецепторами. При этом установлено, что ИФР-2 имеет большую степень аффинности со своим рецептором, в отличие от ИФР-1. Последующие эксперименты выявили, что обе разновидности гормона вступают во взаимодействие с рецепторами ИФР-1, при том, что степень аффинности ИФР-1 к данному типу рецепторов в 3 раза больше в сравнении с ИФР-2. При клонировании ДНК рецептора ИФР-2 было установлено, что он имеет много схожего с описанным ранее рецептором маннозо-6-фосфата, участвующем в эндоцитозе и транспортировке маннозо-фосфатных белков. При этом, в ранних исследованиях утверждались сведения о значимости рецептора ИФР-1 в транспортировке сигнала ИФР-2, полученные на основании однородной структуры компонента рецептора ИФР-2 и петли рецепторов G-белков, находящихся внутри клетки. Дальнейшие эксперименты полностью исключали вероятность сигнальной передачи через небольшой компонент рецептора ИФР-2 внутри цитоплазмы. Утверждается, что функция данной молекулы в системе воздействия факторов роста демонстрирует её способность к клиренсу рецепторов ИФР-2 и, соответственно, оказывает воздействие на уровень ИФР-2 во внешнем пространстве (вне клеток).

Действие ИФР-1 объясняется как правило стимуляцией рецепторов ИФР-1; сам гормон не обладает способностью к перекрёстному воздействию с инсулиновыми рецепторами (исключение составляет фармакологическое воздействие), так как относительная степень аффинности ИФР-1 к своим рецепторам, по меньшей мере, в 2 раза выше чем к инсулиновым рецепторам. Изначально утверждалось, что ИФР-2, также, как и ИФР-1, вступает в связь, в основном, с рецепторами ИФР-1, а не с инсулиновыми. Эксперименты на грызунах с мутацией и нехваткой составляющих сигнальной системы инсулиновых и ИФР-рецепторов выявили, что ИФР-2 в начале своего развития функционирует с помощью инсулиновых рецепторов ещё до идентифицируемой экспрессии ИФР-рецепторов. Молекулярные положения данного процесса были открыты после определения вариативности инсулиновых рецепторов, формирующихся в ходе альтернативного синтеза с высокой степенью аффинности к ИФР-Н. А именно, транскрипт инсулинового рецептора синтезируется наряду с 11-ым экзоном, кодирующим фрагмент из 12 остатков аминокислот на С-конце мембранной бета-субъединицы, расположенной с внешней стороны клетки. Ранние эксперименты доказали, что форма инсулинового рецептора, кодируемая матричной РНК без 11-ого экзона (формы «А»), имеет высокую степень аффинности к инсулину, в отличие от формы «В» с наличием 11-ого экзона. Выявлено, то форма «А» достоверно является рецептором ИФР-2 с высокой степенью аффинности и стимулирует в основном процессы пролиферации, а не метаболические процессы, индуцированные стимуляцией инсулиновых рецепторов формы «В». Следовательно, ИФР-1 действует преимущественно за счёт стимуляции ИФР-1-рецепторов, при том, что ИФР-2 оказывает своё влияние путём стимуляции ИФР-1-рецепторов или инсулиновых рецепторов изоформы «А».


== Смешанный (гибридный) тип рецепторов и инсулин-связанный рецептор (IRR) ==


Система сигнальной передачи ИФР существенно затрудняется за счёт наличия гибридных рецепторов, образованных в процессе димеризации ИФР-1-рецепторов и инсулиновых рецепторов. Каждых из них включает в свой состав отдельные альфа-субъединицы и бета-субъединицы, объединённые ковалентной связью между 2-мя атомами серы (дисульфидная связь). Подобные гибридные рецепторы формируются в процессе создания ковалентной связи между 2-мя альфа-субъединицами в комплексе Гольджи в клетках, которые экспрессируют параллельно и ИФР-рецепторы, и инсулиновые рецепторы. Однако изначально предполагали, что гибриды представляют небольшую часть ИФР- и инсулиновых рецепторов. По некоторым сведениям, полученным в ходе исследований, выявлено, что количество гибридных рецепторов может превышать число гетеротеграмеров рецепторов ИФР и инсулина. Это вероятно может объясняться преимущественным формированием дисульфидных связей у цистеиновых остатков альфа-субъединиц рецепторов ИФР и инсулина. Следовательно, в некоторых случаях на оболочке клеток гибридных рецепторов может оказаться большое число обычных рецепторов.

Касательно образования связей, у гибридных рецепторов ИФР\инсулина имеется высокая степень аффинности к ИФР-1, однако аффинность к инсулину на порядок меньше, в отличие от обычных рецепторов инсулина.

Утверждается, что это можно объяснить возможностью ИФР-1 благополучно образовывать связи с альфа-субъединицей, при том, что инсулину для образования связи следует взаимодействовать с 2-мя бета-субъединицами инсулинового рецептора. Из-за этого присутствие на клеточной оболочке большого числа гибридных рецепторов возможно приведёт к селективному снижению чувствительности клеток именно к инсулину, а не к инсулиноподобному фактору роста. Специалисты предположили, что благодаря этому механизму происходит ускорение экспрессии ИФР-рецепторов, а это в свою очередь приводит к инсулинорезистентности клеток, в которых происходит экспрессия генов инсулиновых рецепторов. Положение гибридных рецепторов осложняется также наличием различных по степени аффинности к ИФР-Н изоформ рецепторов инсулина «А» и «В». Формирование гибридных инсулиновых рецепторов «А» и «В», по всей видимости, вполне вероятно, так как большинстве клеток наблюдается экспрессия двух вариаций синтеза. Трудности, обусловленные различием обеих вариаций, мешают в проведении анализа степени связывания и сигнальной передачи данным классом рецепторов. Наряду с эти было выявлено, что гибридные рецепторы ИФР-1 и рецепторы инсулина «А» вступают во взаимосвязь с ИФР-1\ИФР-Н и инсулином, а рецепторы ИФР-1 и инсулиновые рецепторы «В» с высокой степенью аффинности связываются с низкоаффинными ИФР-1 и ИФР-Н, однако, при этом не связываются с инсулином. Следовательно, относительная степень экспрессии ИФР-1-рецепторов и инсулиновых рецепторов, а также возможность вариаций альтернативного синтеза у 11-ого экзона измеряет способность каждой отдельно взятой клетки на реакцию с ИФР-Н, ИФР-1 и с инсулином.

Третьим компонентом инсулиновых рецепторов и ИФР являются инсулин-связанные рецепторы (IRR), не обладающие аффинностью к ИФР и инсулину. Вопреки тому, что ещё не найден белок, являющийся специфическим гормоном для этого типа рецепторов, установлено, что IRR способствует формированию гибридных рецепторов с рецепторами инсулина в результате усиления экспрессии обоих типов белка в фибробластах. Следовательно, существует вероятность формирования гибридных рецепторов ИФР-рецептор-инсулиновый рецептор\IRR, инсулиновый рецептор-А\IRR либо инсулиновый рецептор В\IRR в клетках, где отмечается экспрессия гена IRR, а также вероятность того, что формирование подобных рецепторов, как и формирование гибридов ИФР-рецептор\IRR, способно оказывать воздействие на чувствительность клеток к инсулину и ИФР. Недавние эксперименты на крысах с изменённой (мутированной) ДНК и удалёнными генами инсулиновых рецепторов, ИФР-рецепторов и инсулин-связанных рецепторов (IRR) определили значение последних в развитии половых органов, вероятно обусловленном стимуляцией функциональности рецепторов инсулина и ИФР-рецепторов путём формирования гибридов.


== Связывающие белки ИФР ==


Биоактивность системы ИФР регулируется группой белков (IGFBP, ИФР-СБ) с повышенным уровнем чувствительности, связывающих ИФР и обнаруживающихся в крови и прочих жидкостях организма. Именно в крови больше всего определяется белков типа IGFBP-3, при этом основное количество ИФР-П и ИФР-1 в кровяном русле определяется в связанном виде, в форме тройных связей с IGFBP-3 и белковой кислотно-меняющейся субъединицей один к одному. IGFBP-5 тоже может образовывать связи с ИФР и кислотной субъединицей. При том, что IGFBP-(1-4) имеют практически одинаковую степень аффинности к ИФР-П и ИФР-1. IGFBP-5-6 взаимодействуют с ИФР-П с 10-кратной эффективностью, в отличие от связи с ИФР-1. Связывающие белки не вступают во взаимодействие с инсулином, при этом регулируют функции ИФР путём продления периода «жизни» ИФР в крови, и также за счёт регулирования их доступа для образования связи с рецептором, а в случае клеточных связывающих белков, влияют на связывание обоих типов ИФР с рецепторами. Каждый связывающий белок подвержен ограниченному и вероятно обладающему регуляторными свойствами белковому расщеплению с помощью разнообразных ферментов. Следовательно, взаимосвязь рецепторов и гормонов в системе сигналов ИФР является частью сложного регуляторного механизма, в котором имеют значение: количество связывающих белков, тип их экспрессии, степень аффинности с рецепторами на мембране клеток и сила белкового расщепления.

Большая часть лабораторных исследований, проводившихся относительно недавно, помогла выявить, что многие из связывающих белков имеют индивидуальную биоактивность, к примеру, IGFBP-3-5 оказывают влияние на рост, перемещение и степень подверженности расщеплению, вне зависимости от их влияния на сигнальную передачу ИФР. Часть из эффектов, не зависящих от ИФР, всё равно регулируется образованием связей с ИФР с подходящим типом связывающих белков, поэтому вероятнее всего будет назвать эти функции «ИФР-рецептор-независимое взаимодействие». Внешние и внутренние клеточные молекулы, принимающие участие в этих взаимосвязях, изучены мало, однако IGFBP-3 и 5 обнаруживались также в ядре клетки после их инкубации с генетически модифицированными белками. Этот факт биоактивности связывающих белков может дать много новой информации касательно понимания импульсной передачи ИФР в общем.


== Пути передачи сигналов ИФР-1 и рецептора инсулина ==


Пути передачи сигналов, опосредовавшие воздействие ИФР, в основном представлены определенными субъединицами, выявленными для рецепторов ИФР. После образования связей ИФР-П и ИФР-1 с внешней альфа-субъединицей (место формирования связи представлено внутриклеточным соединением, содержащим цистеиновые остатки и находящиеся рядом с L2-фрагментом альфа-субъединицы с С-концом) трансмембранная бета-субъединица меняет свою форму, в результате чего происходит трансаутофосфорилирование фрагмента тирозинкиназы в структуре внутриклеточного участка бета-субъединицы. Данный процесс полностью активирует тирозинкиназы на рецепторе, за счёт которой происходит авто-фосфорилирование дополнительных тирозиновых остатков в околоклеточном и С-концевом фрагментах. Остатки, а именно, тирозин 950 в околоклеточном фрагменте, являются местом допинга для группы субстратов инсулиновых рецепторов, а также для группы адаптерных белков SH3. Дальнейшие процессы фосфорилирования данного типа белков, происходящие за счёт тирозинкиназы, способствуют взаимодействию белков-субстратов инсулинового рецептора (IRS) и SH3-белков с вторичными посредниками GRB2\SOS и субъединицей фосфоинозитид-3-киназы (Pi3), участвующей в процессах регуляции, что впоследствии может привести к стимуляции МАР-киназы и фосфоинозитид-3-киназного каскада передачи сигналов от стимулированного рецептора ИФР. К мишеням МАР-киназного и фосфоинозитид-3-киназного каскадов относятся факторы процессов транскрипции - FOX-белки и ETS-белки, поддерживающие систему трансформации влияния ИФР на внешний клеточный белок при изменении процесса экспрессии, являющегося основой воздействия ИФР на разрастание, распределение и склонность биокомпонентов к расщеплению.

Имеется основное положение о том, что МАР-киназа участвует в сигнальной передаче, которая может регулировать пролиферацию, а фосфоинозитид-3-киназный путь передачи регулирует дифференциацию и программируемую гибель. При этом, не все процессы представляются такими простыми на первый взгляд. В онкоцитах MCF7 в молочных железах для активации амитоза под воздействием ИФР-1 нужен фосфоинозитид-3-киназный путь передачи (вместо МАР-киназного), наряду с этим для нервных клеток Н-19-7 фосфоинозитид-3-киназный путь также нужен для митогенеза, вызванный влиянием ИФР-1; сигнальный путь передачи с активацией МАР-киназы необходим для «включения» воздействия ИФР-1, а для того, чтобы защитить фибробласты RAT-1 от клеточной гибели, спровоцированной ультрафиолетовым облучением, следует активировать фосфоинозитид-3-киназный путь передачи; наряду с тем, что обусловленная ИФР-рецепторами защита РС-12-клеток от гибели, вызванной культивированием без использования сывороток, взаимосвязана с действием обоих путей, функционирующих синергически. Эти и прочие явления говорят о том, что активация особых путей передачи сигналов и их вложение в сигнальную систему ИФР на рост, дифференциальное разделение и программируемую гибель, зависит от разновидности клеток.

Так как эффективность ИФР, по-видимому, может регулироваться концентрацией внешнего гормона и разновидностью рецепторов на клеточной оболочке, относительное количество рецепторных мишеней является немаловажным фактором, указывающим на степень эффективности ИФР при влиянии на клетку. Имеется 4 вида субстратов инсулинового рецептора (IRS-1-4), в строении каждого из них находятся как идентичные, так и специфические области. Наличие в клетках разного типа белков-субстратов в неодинаковом количестве может привести к разному типу откликов при стимуляции рецепторов ИФР. Недавние эксперименты выявили, что IRS-3-4 способны угнетать процессы, активизируемые за счёт наличия IRS-1 и 2. Относительный уровень белков SH3 и белковых субстратов (IRS) аналогичным образом может влиять на эффективность системы ИФР, так как было выявлено, что они способны претендовать на формирование связей с тирозином 950, стимулированную с помощью рецепторов ИФР.

Основные аспекты сигнальной передачи и регуляторных способностей, представленные выше для рецепторов ИФР, также можно применить и для инсулиновых рецепторов (в том числе, рецепторов инсулина А и гибридов ИФР-рецепторов\IRR). При этом между ИФР-рецепторами и инсулиновыми рецепторами есть некоторые отличия, имеющие важное значение для дифференциального влияния ИФР. Помимо тирозина-950\960 в биологической цепи ИФР-рецептора и инсулинового рецептора, они различаются по своему местоположению и числу тирозиновых остатков в околоклеточном и С-концевом фрагментах, подвергшихся авто-фосфорилированию. Помимо этого, рецепторы ИФР и инсулина в качестве пути передачи сигналов могут использовать разнообразные гетеротримерные G-белки. Описаны также и прочие типы белков, специфически взаимодействующих лишь с С-концом рецептора ИФР, но не с рецептором инсулина. Еще одним различием в сигнальной передаче с рецепторов ИФР и инсулина является их причастность к сигнальным путям, опосредованных сигнальным белком семейства STAT. Все эти отличия в комбинации с наличием разнообразных типов рецепторов-гибридов представляют сложности при понимании процессов сигнальной передачи ИФР в клетках с экспрессией ИФР-рецепторов, инсулиновых рецепторов и инсулин-связанных рецепторов.


== Значение ИФР для роста и развития организма ==


Воздействие ИФР на процессы роста можно объяснить результатами исследований, в которых изучались мыши, подвергшиеся мутации, с отсутствием, либо с большой степенью экспрессии компонентов ИФР.


= Итоги исследований с участием животных, подвергшихся мутациям =



== Развитие организма в утробе ==


Значение ИФР для внутриутробного развития определялось на основании полученных сведений во время исследования фенотипа мышей, подвергшихся искусственно вызванным мутациям с изменением экспрессии генов ИФР-1, ИФР-2, ИФР-рецепторов и ИФР-2\М6Р-рецептора. Нехватка гормонов ИФР-1 или 2 способствует уменьшению массы особи на 50% при появлении её на свет. Помимо этого, у грызунов с удалением гена ИФР-2 отмечается также снижение скорости роста тканей плаценты. У грызунов с повторным удалением (двойным нокаутом) отмечается дополнительное сокращение процессов роста на 85%. Удаление гена ИФР-1 в конечном итоге приводит к смерти плода в утробе либо после рождения. У грызунов с удалением гена ИФР-рецептора отмечается сокращение скорости роста вдвое – этот показатель ниже, чем при одновременном удалении ИФР-1 и ИФР-И, риск смертности при этом порядка 99%, как правило, смерть обусловлена практическим отсутствием диафрагмальных мышц. Аддитивная утрата гена ИФР-1 у грызунов с удалённым геном ИФР-рецептора не способствует последующему снижению массы в перинатальный период, что говорит нам о том, что влияние ИФР-1 происходит через ИФР-рецептор. Повторно нокаутированные животные (с удалением двух генов: ИФР-П и ИФР-рецептора) растут медленнее в отличие от животных с удалённым геном только ИФР-рецептора, что говорит нам, об участии ИФР-И-сигнала в период внутриутробного роста другого ИФР-рецептора. Во время анализа животных с двойной мутацией ИФР-рецепторов выяснилось, что данный тип ответственен за сигнальную передачу разнообразных эффектов ИФР-И. Как говорились ранее, было установлено, что при альтернативном синтезе 11-ого экзона происходит формирование одной из изоформ инсулинового рецептора, имеющего высокую степень аффинности к ИФР-И. Косвенные доказательства значения ИФР-Н\М6Р во внутриутробном периоде были получены за счёт исследования фенотипа грызунов с удалённым геном рецепторов ИФР-Н\М6Р, у которых отмечалось повышение скорости роста эмбриона на 30-35%. Специалисты также предположили, что данный фенотип может развиваться за счёт переизбытка ИФР-П в крови у генетически изменённых особей.


== Рост организма после рождения ==


Грызуны с нехваткой ИФР-1 во время внутриутробного периода отличаются замедленным ростом после рождения, при том, что мыши с нехваткой ИФР-П, вопреки своим меньшими размерам (в отличие от нормы), сразу после рождения растут без каких-либо патологий. Такие результаты доказывают утверждение о том, что ИФР-1 является основным регулятором роста в период после рождения. Отсутствие признаков недостаточности ИФР-И в постнатальный период вполне оправдано, особенно если учесть сопутствующее этому уменьшение экспрессии гена ИФР-2 у здоровых животных во всех клетках организма.

Системное усиление экспрессии ИФР-1 у мышей, подвергшихся мутации, способствует развитию гиперплазии тканей и гипертрофии органов, впоследствии за счёт этого взрослые особи увеличивают размер своего тела на 30-40% больше в сравнении с обычными особями. При этом усиление экспрессии генов ИФР-Н, происходящее после рождения, не способствует росту практически всех тканей организма. При таких условиях отсутствие признаков усиления экспрессии ИФР-И у генетически изменённых животных может указывать на снижение степени экспрессии ИФР-Н у обычных здоровых особей в период после их рождения.


= Эффективность системы ИФР в человеческом организме =


Воздействие инсулиноподобных факторов роста на собственно рост и развитие человека было выявлено по результатам лабораторных данных, в том числе, и по результатам экспериментирования с участием пигмеев, а также человека с мутированным (выключенным) геном ИФР-1 и других людей с гемизиготностью ИФР-рецепторов.


== Изучение пигмеев племени Эфе ==


Первоначальные клинические испытания, проводимые с участием пигмеев Бабинга, выявили, что незначительный рост испытуемых объяснялся отсутствием быстрого роста организма в пубертатный период. Дальнейшие исследования с участием пигмеев Эфе выявили сниженную скорость роста при рождении, которая прогрессировала до наступления 5-летнего возраста. Далее было установлено, что иммортализация Т- и В-лимфоцитов, полученных от представителей племени Эфе, способствовала возникновению резистентности к ИФР-1. Молекулярным фактором подобной устойчивости и, вероятно, замедленного роста у Эфе, может являться нарушение в процессе экспрессии гена ИФР-рецептора. Следовательно, снижение степени эффективности ИФР, индуцированное сокращением количества ИФР-рецепторов, способствует недоразвитию в плане роста костей в длину.


= Мутации, происходящие с генами ИФР-1 и ИФР-рецепторов =


Был выявлен частный случай гомозиготности с неполной делецией (удалением) гена ИФР-1. У пациента с данной патологией не наблюдалось формирования биоактивного ИФР-1, и как следствие это привело к существенному замедлению роста после и до рождения. Помимо этого, у пациента также были выражены глухота, олигофрения, уменьшение размеров мозга, то есть симптоматика не была свойственна дефициту чувствительности к соматотропину. У родителей этого пациента была гетерозиготность по мутации гена ИФР-1, низкая концентрация ИФР-1 в организме и низкорослость. Эти данные являются дополнительным подтверждением значения ИФР-1 в период до и после рождения.

Исследовано несколько больных, имеющих гемизиготность по гену ИФР-рецепторов, основным факторов которого была потеря участка 15-ой хромосомы. У каждого из этих больных отмечался медленный рост в периоды до и после рождения и прочие нарушения развития. При том, что фенотипические нарушения роста, свойственные этим пациентами, и сопровождаются наличием большого числа ИФР-рецепторов, сведения об отсутствии явных подтверждений потери клеточной чувствительности к ИФР у этих больных, переиначивает полученные сведения в свидетельство, а не в доказательства значения ИФР-рецепторов в росте человека.


= Вероятное воздействие физических нагрузок на сигнальную передачу и влияние ИФР =


Вероятные последствия физических нагрузок на работу системы ИФР могут возникать на различных уровнях, в том числе, и при изменениях локального и системного уровней ИФР и ИФР-связывающих белков. На сегодняшний момент не существует каких-либо сведений о воздействии физических тренировок на степень экспрессии или на биоактивность ИФР-рецепторов, за счёт которых происходит передача основных сигналов ИФР.

Дополнительная возможность состоит в том, что изменчивость процессов экспрессии может регулировать сигнальную передачу ИФР. Это может быть и прямым влиянием, в случае, если происходящие изменения касаются формы «А» у инсулинового рецептора, так как, было описано ранее, что эта форма является основным рецептором ИФР-2. Помимо этого, изменение процессов экспрессии либо биоактивности форм инсулинового рецептора может непосредственно влиять на сигнальную передачу ИФР-1\ИФР-И по ИФР-рецепторам из-за образования гибридов. Наряду с тем, что имеющаяся информация доказывает воздействие физической нагрузки на общую активность инсулина в организме и обмен веществ (в большей мере, на колебания уровня глюкозы), степень влияния физической активности на число или же биоактивность инсулиновых рецепторов, так и не установлена. Имеются также источники, в которых говорится о воздействии физической активности на процессы аутофосфорилирования инсулиновых рецепторов, при этом, большая часть лабораторных испытаний рассматривает эффективность ИФР на субстраты инсулиновых рецепторов (IRS-1 и 2), а также на фосфоинозитид-3-киназный путь передачи сигналов.


[[Категория:Здоровье]]
[[Категория:Книги и журналы]]