Карбапенемы

Карбапенемы

В молекуле карбапенемов β-лактамное кольцо соединено с пятиатомным кольцом. Последнее, в отличие от аналогичного кольца у пенициллинов, не насыщено и вместо атома серы содержит атом углерода. Из всех бета-лактамных антибиотиков у карбапенемов самый широкий спектр действия.

Имипенем

Этот антибиотик выпускается в виде комби нированного препарата, который содержит также ингибитор почечной дипептидазы циластатин, замедляющий распад имипенема.

Химические свойства и источники

Имипенем, или N -формимидоилтиенамицин, получают из тиенамицина — нестабильного соединения, вырабатываемого Streptomyces cattleya. Структурная формула имипенема следующая:

Файл:Gm933.jpg

Структурная формула имипенема

Антимикробная активность

Как и другие β-лактамные антибиотики, имипенем соединяется с пенициллинсвязывающими белками, нарушает синтез клеточной стенки и вызывает гибель чувствительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз. Имипенем высокоактивен in vitro в отношении многих аэробных и анаэробных микроорганизмов. К нему чувствительны стрептококки (в том числе пенициллиноустойчивый Streptococcus pneumoniae), энтерококки (кроме Enterococcus faecium и пенициллиноустойчивых штаммов, не вырабатывающих β-лактамазы), стафилококки (включая штаммы, вырабатывающие пенициллиназу) и Listeria spp. На большинство (хотя и не на все) метициллиноустойчивых стафилококков имипенем не действует. Препарат высокоактивен в отношении энтеробактерий, в том числе устойчивых к цефалоспоринам за счет β-лактамаз расширенного спектра, кодируемых хромосомными или плазмидными генами. Имипенем действует на большинство штаммов Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., высокоактивен в отношении Bacteroides fragilis и других анаэробов. Stenotrophomonas maltophilia к нему устойчивы.

Фармакокинетика и побочные эффекты

Имипенем не всасывается из ЖКТ. Препарат быстро гидролизуется дипептидазой щеточной каемки проксимальных почечных канальцев (Кгорр et al., 1982), поэтому концентрация его в моче невелика. В связи с этим имипенем применяют вместе с ингибитором почечной дипептидазы циластатином. Комбинированный препарат имипенем/циластатин содержит эти два вещества в равных количествах. При в/в введении 500 мг имипенема (в составе имипенема/циластатина) максимальная сывороточная концентрация достигает 33 мкг/мл. Т1/2 и циластатина, и имипенема составляет около 1 ч. При приеме имипенема/циластатина около 70% имипенема выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Среди побочных эффектов чаще всего встречаются тошнота и рвота (1—20%). В 1,5% случаев отмечались эпилептические припадки, особенно при введении больших доз имипенема/циластатина больным с поражением ЦНС или почечной недостаточностью. При аллергии к другим β-лактамным антибиотикам могут развиться аллергические реакции и на имипенем. === Применение === Имипенем/циластатин используют при лечении многих инфекций (Егоп et al., 1983), в том числе инфекций мочевых путей и органов брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, пневмонии, бронхита и гинекологических инфекций. Препарат высокоэффективен при больничных инфекциях, вызванных устойчивыми к цефалоспоринам микроорганизмами (например, Citrobacter freundii и Enterobac-ter spp.). Имипенем/циластатин целесообразно назначать для эмпирической терапии тяжелых больничных инфекций у больных, которым недавно вводили другие р-лактамные антибиотики, — у таких больных высок риск устойчивости возбудителя к пенициллинам и цефалоспоринам. Имипенем/циластатин нельзя использовать для монотерапии инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, так как во время лечения часто появляются устойчивые к имипенему штаммы. == Меропенем == Меропенем — диметиламинокарбамоилпирролидиновое производное тиенамицина — не разрушается почечной дипептидазой, и его можно назначать без циластатина. Побочные эффекты те же, что у имипенема/циластатина, но меропенем реже вызывает эпилептические припадки (1,5 и 0,5% соответственно). Активность обоих препаратов in vitro примерно одинакова. Меропенем активен в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к имипенему, но уступает ему по действию на грамположительные кокки. Меропенем показан в тех же случаях, что и имипенем/циластатин. == Азтреонам == Азтреонам — это моноциклический β-лактамный препарат (из группы монобактамов), выделенный из культуры Chromobacterium violaceum (Sykes et al., 1981). Его структурная формула следующая:

Файл:Gm933 1.jpg

Структурная формула азтреонама

Азтреонам взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками чувствительных микроорганизмов, в результате последние принимают нитевидную форму. Препарат устойчив к р-лактамазам большинства грамотрицательных бактерий. По антимикробной активности азтреонам отличается от других β-лактамных антибиотиков, скорее напоминая аминогликозиды. Грамположительные и анаэробные бактерии к нему устойчивы. Тем не менее азтреонам высокоактивен в отношении энтеробактерий и Pseudomonas aeruginosa, a in vitro обладает бактерицидным действием на Haemophilus influenzae и гонококки. Азтреонам назначают в/м или в/в. При в/м введении 1 г препарата максимальная сывороточная концентрация достигает 50 мкг/мл. Т 1/2 равен 1,7 ч, большая часть препарата в неизмененном виде выводится с мочой. У больных с отсутствующими или нефункционирующими почками Т1/2 возрастает до 6 ч. Азтреонам обычно хорошо переносится. Интересно, что перекрестных аллергических реакций на пенициллины и цефалоспорины, с одной стороны, и на азтреонам, с другой, не наблюдается (Saxon et al., 1984). При тяжелых инфекциях азтреонам назначают по 2 г в/в 3—4 раза в сутки. Больным с почечной недостаточностью дозу уменьшают. Препарат с успехом применяют при различных инфекциях. Замечательное свойство азтреонама — отсутствие перекрестных аллергических реакций с другими β-лактамными антибиотиками. Поэтому его используют для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, у больных с аллергией к пенициллинам и цефалоспоринам.

Источник: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3. Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.