Противокашлевые средства — различия между версиями

Текущая версия на 13:57, 11 апреля 2014

Противокашлевые средства центрального действия

Кашель — физиологический механизм, служащий для очищения дыхательных путей от инородных частиц и избыточного секрета, поэтому не всегда с ним нужно бороться. Но зачастую кашель не приносит никакой пользы и лишь утомляет и раздражает больного и мешает ему спать. Постоянный кашель способствует слабости, особенно у пожилых. В таких случаях показаны препараты, уменьшающие частоту и силу кашля. Кашлевой рефлекс сложен; в нем участвуют не только чувствительные и двигательные нервы и отделы ЦНС, но и гладкие мышцы бронхов. Выдвинута гипотеза, что раздражение слизистой бронхов вызывает бронхоспазм, который стимулирует кашлевые рецепторы (по-видимому, особый тип рецепторов растяжения в бронхах). Импульсы от этих рецепторов по блуждающим нервам попадают в ЦНС; очевидно, центральный компонент кашлевого рефлекса включает ряд механизмов и центров, не относящихся непосредственно к дыхательному центру.

Существуют разнообразные препараты, напрямую или опосредованно подавляющие кашель. Если это первый или единственный симптом бронхиальной астмы или аллергии, хороший эффект дают бронходилататоры, лишенные существенного центрального действия (например, бета2-адреностимуляторы; гл. 10). Другие противокашлевые средства действуют прежде всего на центральный или периферический компонент кашлевого рефлекса. Ранние данные по противокашлевым средствам систематизированы в обзоре Eddy et al. (1969).

Многие препараты уменьшают кашель за счет центрального действия, хотя точный механизм остается неясным. Эти средства включают упомянутые выше наркотические анальгетики (чаще всего в этих целях назначают кодеин и гидрокодон) и ряд неопиоидных препаратов. Подавление кашля часто наблюдается на фоне наркотических анальгетиков в дозах, недостаточных для обезболивания. Кодеин, 10—20 мг внутрь, не позволяет устранить боль, но оказывает явное противокашлевое действие; более высокие дозы еще сильнее подавляют упорный кашель.

При выборе противокашлевого средства центрального действия для данного больного важно сопоставить противокашлевую активность препарата с частотой и характером побочных действий. Как правило, вероятность злоупотребления препаратом невелика. Большинство неопиоидных противокашлевых средств показали активность в различных экспериментальных моделях, однако способность этих методов предсказать эффективность препарата на практике ограничена.

Декстрометорфан

Это d-изомер меторфана (d-3-метокси-N-метилморфинан), аналога кодеина. В отличие от l-изомера, он не стимулирует опиатные рецепторы, не вызывая обезболивания и зависимости. Действуя на ЦНС, препарат повышает кашлевой порог. Эффективность декстрометорфана подтверждена клиническими исследованиями. По активности он приближается к кодеину, однако в меньшей степени вызывает субъективные эффекты и побочные действия со стороны ЖКТ (Matthysetal., 1983). В обычных дозах он не нарушает подвижность ресничек слизистой бронхов. Противокашлевое действие сохраняется 5—6 ч. Препарат малотоксичен, хотя на фоне очень высоких доз бывает заторможенность.

В различных отделах головного мозга обнаружены мембранные участки связывания с высоким сродством к декстрометорфану (Cravisoand Musacchio, 1983). Известно, что препарат блокирует глутаматные NMDA-рецепторы, но найденные участки связывания не ограничены зонами локализации этих рецепторов (Elliott et al., 1994). Так или иначе, механизм действия декстрометорфана не ясен. С указанными участками связываются еще два противокашлевых средства, пентоксиверин и карамифен, но не связываются другие наркотические анальгетики с противокашлевым действием (кодеин и левопропоксифен) и налоксон. Хотя носкапин (см. ниже) усиливает действие декстрометорфана, по-видимому, он имеет свои участки связывания (Karlsson et al., 1988). Таким образом, не известно, от каких участков связывания зависит подавление кашля: очевидно, оно может иметь различные механизмы, так как налоксон устраняет противокашлевое действие кодеина, но не декстрометорфана. Средняя доза декстрометорфана (в виде гидробромида) у взрослых составляет 10—30 мг 3—6 раз в сутки; впрочем, как и в случае кодеина, часто требуются более высокие дозы. Обычно препарат продается без рецепта в составе различных сиропов и таблеток от кашля, а также в комбинациях с Н1-блокаторами и другими средствами.

Другие препараты

Левопропоксифен — это /-изомер декстропропоксифена, почти лишенный обезболивающей активности. Он назначается внутрь (в виде напсилата) по 50—100 мг, по противокашлевому действию эта доза эквивалентна 30 мг декстрометорфана.

Носкапин — природный алкалоид опия, производное бензилизохинолина. В терапевтических дозах он не оказывает существенного центрального действия, за исключением противокашлевого. Препарат вызывает мощный выброс гистамина, в высоких дозах приводя к бронхоспазму и преходящей артериальной гипотонии.

К противокашлевым средствам центрального действия относятся также неопиоидные препараты разных групп — пентоксиверин, карамифен, клофеданол, дифенгидрамин и глауцин. Механизм противокашлевого действия Н1-блокатора дифенгидрамина не известен. Он часто вызывает сонливость, но у детей встречается и парадоксальное возбуждение; другие побочные эффекты — сухость слизистых из-за М-холиноблокирующего действия и сгущение секрета в дыхательных путях. В целом эти препараты хорошо переносятся, однако данные контролируемых исследований пока не позволяют говорить об их равноценности более изученным противокашлевым средствам.

Фолкодин используют во многих странах за пределами США. Несмотря на структурное сходство с наркотическими анальгетиками, он не действует на опиатные рецепторы из-за радикала у С-3, не удаляемого в процессе метаболизма. По противокашлевой активности фолкодин не уступает кодеину; его назначают 1—2 раза в сутки благодаря большому Т 1/2 (Findlay, 1988).

Бензонатат — производное длинноцепочечного полигликоля, по строению близкое к прокаину; его противокашлевую активность связывают с действием на кашлевые рецепторы легких, а также на ЦНС. Препарат назначают различными способами, в том числе внутрь, 100 мг 3 раза в сутки; применялись и более высокие дозы.