Пиразинамид
Содержание
Пиразинамид
Химические свойства
Пиразинамид (амид пиразиновой кислоты) представляет собой синтетический аналог никотинамида.
Антимикробная активность
In vitro пиразинамид проявляет бактерицидную активность только при низком pH, благодаря чему он действует на Mycobacterium tuberculosis, находящихся в кислой среде фагосом (Jacobs, 2000). МПК пиразинамида для внутриклеточно расположенных микобактерий туберкулеза составляет 12,5 мкг/мл. При монотерапии пиразинамидом к нему быстро развивается устойчивость. Мишенью для препарата, по-видимому, служит синтаза жирных кислот 1, участвующая в синтезе миколовых кислот (Zimhony et al., 2000).
Фармакокинетика
Пиразинамид хорошо всасывается в ЖКТ. Через 2 ч после приема внутрь в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата составляет 9—12 мкг/мл, а через 8 ч — 7 мкг/мл. В отсутствие заболеваний почек Т,/2 составляет 9—10 ч. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая легкие, печень и СМЖ. Препарат метаболизируется путем гидролиза до пиразиновой кислоты, которая затем гидроксилируется. Образующаяся при этом 5-гидроксипиразино-вая кислота выводится почками, в основном путем клубочковой фильтрации.
Применение
Пиразинамид — важный компонент краткосрочной (6-месячной) комбинированной противотуберкулезной терапии (British Thoracic Association, 1983; Bass et al., 1994).
Взрослым и детям его назначают внутрь в дозе 15—30 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в один прием. Препарат эффективен и безопасен и при назначении 2—3 раза в неделю (разовую дозу при этом увеличивают).
Побочные эффекты
Наиболее опасен гепатотоксический эффект. При приеме в дозе 40—50 мг/кг/сут клинически выраженное повреждение печени возникает у 15% больных; в 2—3% случаев наблюдается желтуха, изредка — некроз печени со смертельным исходом. Первым признаком поражения печени служит повышение активности аминотрансфераз. Современные схемы лечения, предусматривающие прием препарата в дозе 15— 30 мг/кг/сут, гораздо безопаснее (Girling, 1978). Тем не менее у всех больных до начала терапии оценивают функцию печени. Во время лечения обследование периодически повторяют и при появлении первых признаков гепатотоксичности прием пиразинамида прекращают. При любых нарушениях функции печени пиразинамид назначают только в самых крайних случаях.
Почти у всех больных наблюдается гиперурикемия вследствие снижения экскреции уратов; возможны приступы подагры. Из других побочных эффектов отмечаются артралгия, снижение аппетита, тошнота, рвота, болезненное мочеиспускание, недомогание и лихорадка. Поскольку отсутствие тератогенного действия у пиразинамида не доказано, в США беременным этот препарат не назначают (Bass et al., 1994). Однако некоторые международные организации допускают использование пиразинамида во время беременности.
