Половые гормоны
Содержание
Половые гормоны
Эстрогены и прогестагены
Эстрогены и прогестагены относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Здесь мы обсудим основные области применения этих средств (в виде монотерапии и в сочетании друг с другом): контрацепцию и заместительную гормональную терапию в постменопаузе. Речь пойдет и о более редких показаниях к эстрогенам — задержке роста и гипогонадизме (при этом их иногда назначают вместе с соматотропин и гонадотропными гормонами). Кроме того, в главе описан блокатор прогестероновых рецепторов мифепристон. Наконец, мы остановимся на применении блокаторов эстрогеновых рецепторов, прогестагенов и ингибиторов ароматазы для антиэстрогенной терапии гормонально-зависимых опухолей. Другие методы гормональной терапии, основанные на подавлении секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина.
Эстрогены и прогестагены — гормоны с многообразными физиологическими эффектами. У женщин они регулируют развитие организма, овуляцию и циклическую подготовку половых органов к оплодотворению и имплантации эмбриона, а также углеводный, белковый, липидный и минеральный обмен. Особенности телосложения женщины во многом связаны с этими гормонами. В последние годы стало понятно, что эстрогены играют важную роль и у мужчин, участвуя в регуляции обмена в костной ткани, сперматогенеза и поведения.
Синтез и метаболизм эстрогенов и прогестагенов, а также их внутриклеточные рецепторы к настоящему времени хорошо изучены, что позволяет понять физиологию и фармакологию этих гормонов.
Эстрогены и прогестагены широко применяются в клинике. Лечебное действие этих препаратов во многом определяется их физиологической ролью. Чаще всего их используют для заместительной гормональной терапии в постменопаузе и для гормональной контрацепции, хотя применяемые препараты и дозы в обоих случаях существенно различаются. Пероральные контрацептивы применяют в первую очередь для предупреждения беременности, но они оказывают и другие благоприятные эффекты. Существуют природные и полусинтетические препараты эстрогенов, назначаемые внутрь и парентерально.
Разработаны также блокаторы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Первые используют прежде всего при гормонально-зависимом раке молочной железы, в гинекологии их применяют главным образом при бесплодии. Блокаторы прогестероновых рецепторов назначают в основном для прерывания беременности; изучаются и новые показания к ним.
Многие природные и синтетические соединения, присутствующие в окружающей среде, имитируют, блокируют или модулируют действие эстрогенов в экспериментальных системах. Влияние этих факторов окружающей среды на человека пока не установлено, но этот вопрос активно изучается.
Читайте также: Женская репродуктивная система
Историческая справка
Издавна было известно, что удаление яичников ведет к атрофии матки и утрате половой функции.
В 1900 г. была доказана гормональная функция яичников, когда указанные явления удалось предотвратить путем трансплантации яичников (Knauer, 1900). Более того, было показано, что даже у неполовозрелых животных трансплантация яичников обеспечивает нормальное половое развитие (Halban, 1900).
В 1923 г. была описана простая проба для исследования экстрактов яичников, основанная на изменениях в мазке из влагалища крыс (Allen and Doisy, 1923). Вскоре женский половой гормон был обнаружен в крови животных различных видов (Loewe, 1925), в том числе в крови свиней во время течки (Frank et al., 1925). Еще большее значение имело его обнаружение в моче женщин детородного возраста, причем оказалось, что концентрация гормона зависит от фазы менструального цикла (Loewe and Lange, 1926). Большое количество женского полового гормона было обнаружено в моче беременных (Zondek, 1928). Эти данные заинтересовали химиков-органиков, и вскоре активное вещество было выделено в кристаллической форме (Butenandt, 1929; Doisy etal., 1929,1930), а через несколько лет удалось установить его строение.
Ранние исследования свидетельствовали, что яичники выделяют два гормона. Был сделан вывод о необходимости желтого тела для поддержания беременности (Beard, 1897) и показано, что разрушение желтых тел вызывает аборт у беременных крольчих (Fraenkel, 1903). Гормональная функция желтого тела была подтверждена в экспериментах, показавших, что его экстракт предотвращает аборт у крольчих с удаленными желтыми телами (Comer and Allen, 1929).
Следующим важным этапом стало обнаружение эстрогеновых рецепторов внутри клеток-мишеней (Jensen and Jacobsen, 1962). В этих работах были не только впервые найдены внутриклеточные рецепторы, но и разработаны экспериментальные подходы к выявлению близких по структуре рецепторов других стероидных гормонов (Jensen and DeSombre, 1972). Недавно был обнаружен второй тип эстрогеновых рецепторов, и теперь различают эстрогеновые а- и β-рецепторы.
Андрогены
Тестостерон — основной андроген у мужчин. Его секретируют в яичках клетки Лейдига под действием ЛГ гипофиза. Разнообразие эффектов тестостерона объясняется существованием по меньшей мере трех механизмов его действия: 1) прямого связывания с андрогеновыми рецепторами, 2) восстановления в некоторых тканях до дигидротестостерона с последующим связыванием с андрогеновыми рецепторами, 3) превращения в эстрадиол с последующим связыванием с эстрогеновыми рецепторами. Тестостерон отвечает за формирование мужских половых органов и половое развитие. Его дефицит или дефект андрогеновых рецепторов ведет к нарушению половой дифференцировки плодов I триместре беременности; дефицит тестостерона в препубертатном периоде сопровождается задержкой полового развития, а дефицит тестостерона у взрослых — более или менее быстрым снижением вирилизации. Значение тестостерона и последствия его дефицита у женщин не известны; возможно, он нужен для поддержания полового влечения, работоспособности, мышечной массы и силы, а также плотности костной ткани.
Принимать тестостерон внутрь нецелесообразно: он хорошо всасывается, но быстро инактивируется в печени. На решение этой проблемы были направлены большие усилия. Препараты 17-алкиландрогенов можно назначать внутрь, так как они метаболизируются медленнее тестостерона, однако иногда вызывают холестаз. Эфиры тестостерона и жирных кислот при в/м введении обеспечивают нормальную сывороточную концентрацию тестостерона в течение одной или нескольких недель. При накожном применении препаратов тестостерона в кровь попадает сам гормон. Ежедневное нанесение таких препаратов на кожу позволяет поддерживать достаточно постоянную сывороточную концентрацию тестостерона.
Основное показание к назначению тестостерона — мужской гипогонадизм, при котором следует применять эфиры тестостерона или препараты тестостерона для накожного применения. Оценка эффективности лечения включает регулярное определение сывороточной концентрации гормона. Необходимо также вовремя выявлять тяжелые побочные эффекты, такие, как нарушение мочеиспускания (из-за развития аденомы предстательной железы), рак предстательной железы и эритроцитоз. Спортсмены используют андрогены в качестве допинга. Предприняты попытки создания мужских контрацептивов на основе андрогенов, поскольку андрогены, а также их сочетания с антагонистами гонадолиберина или прогестагенами подавляют секрецию эндогенного тестостерона и, соответственно, сперматогенез. При отеке Квинке используют 17-алкил -андрогены, так как они стимулируют синтез ингибитора С 1-эстеразы.
Антиандрогенное действие препаратов в одних случаях является целью лечения, в других — нежелательным побочным эффектом. Аналоги гонадолиберина подавляют секрецию ЛГ, что снижает секрецию тестостерона. Их применяют при метастазирующем раке предстательной железы. Вместе с аналогами гонадолиберина иногда назначают флутамид и бикалутамид, которые, блокируя андрогеновые рецепторы, препятствуют действию надпочечниковых андрогенов. Финастерид ингибирует 5а-редуктазу; его используют при аденоме предстательной железы. Побочное действие противогрибковых средств, относящихся к производным имидазола (гл. 49), — прямое угнетение синтеза кортизола в надпочечниках и тестостерона в яичках. Диуретик спиронолактон (гл. 29) блокирует альдостероновые рецепторы и в небольшой степени — андрогеновые рецепторы, поэтому он вызывает гинекомастию у мужчин.
